Avanços e desafios no tratamento do câncer de pulmão de pequenas células

O câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) corresponde a aproximadamente 15% de todos os tipos de neoplasias pulmonares, acometendo principalmente pacientes com histórico de tabagismo.¹

Patologicamente caracteriza-se como um tumor neuroendócrino, pouco diferenciado, com imuno-histoquímica positiva para sinaptofisina, cromogranina e NCAM/CD56. Nesse contexto, o diagnóstico patológico leva em conta também o índice mitótico, usualmente alto nesse subtipo, e o índice de proliferação, mensurado através do Ki67.¹

Embora alguns biomarcadores, como expressão de PD-L1 e carga mutacional tumoral (TMB), tenham sido avaliados em análises de subgrupos de estudos com imunoterapia, ainda não há dados que sustentem o benefício de sua utilização na predição de resposta ao tratamento.²

Dessa forma, o tratamento do CPPC é guiado a partir do estadiamento, que classifica os pacientes em dois grupos, de doença extensa ou limitada.³

É considerada doença limitada aquela que se concentra em apenas um hemitórax, podendo acometer linfonodos regionais passíveis de serem envolvidos com segurança em apenas um campo de radioterapia.³

Para doença extensa, considera-se a presença de linfonodos contralaterais hilares ou mediastinais, bem como doença com evidência de acometimento metastático à distância.³

Pacientes com doença limitada correspondem a 1/3 dos casos⁴ e usualmente são tratados com associação de quimioterapia – em geral, carboplatina ou cisplatina em associação com etoposídeo – e radioterapia torácica.⁵ Entretanto, mesmo naqueles que completam o tratamento, a sobrevida em cinco anos mantém-se em torno de 10% nos pacientes com doença localizada e apenas 2% nos que apresentam doença extensa.⁶

Nesse cenário, em 2024, no congresso da American Society of Clinical Oncology (ASCO) foi de importante destaque o estudo de fase III ADRIATIC, randomizado, controlado por placebo e prospectivo, cujo objetivo foi avaliar o uso de durvalumabe associado ou não a tremelimumabe de forma adjuvante, após quimiorradioterapia em pacientes com doença em estágio I, II ou III, inoperáveis.⁷

Foram elegíveis 730 pacientes que não progrediram ao tratamento com quimioterapia concomitante à radioterapia e randomizados para receber de forma adjuvante durvalumabe na dose fixa de 1500 mg a cada 4 semanas por 24 meses ou sua associação com tremelimumabe na dose de 75 mg por 4 doses seguido de durvalumabe de manutenção ou placebo.⁷

Os dados apresentados referem-se ao grupo do estudo tratado com durvalumabe quando comparado ao grupo controle e mostram ganhos de mediana de sobrevida global de 55,9 versus 33,4 meses, com Hazard Ratio (HR) de 0,73 e sobrevida livre de progressão de 16,6 versus 9,2 meses, com HR de 0,76, sem surgimento de toxicidades além das já esperadas no contexto da imunoterapia.⁷

Quanto à pneumonite, preocupação comum quando há associação entre radioterapia e imunoterapia, não houve aumento em toxicidades severas (graus 3 e 4) embora tenha acontecido com maior frequência no grupo tratado com durvalumabe.⁷

Com a apresentação desses dados, o uso de durvalumabe de manutenção após tratamento definitivo com quimiorradioterapia em pacientes com CPPC com doença limitada inoperável tornou-se a conduta padrão.⁷

Quanto à doença avançada, um dos tratamentos utilizados baseia-se no estudo CASPIAN, que mostrou benefício com a adição de durvalumabe ao esquema quimioterápico de platina e etoposídeo seguido de durvalumabe de manutenção, com aumento de sobrevida global de 10,3 meses para 13 meses e HR de 0,73, com significância estatística.⁸

De forma semelhante, o estudo IMpower 133 demonstrou aumento de sobrevida global com a adição de atezolizumabe à combinação de carboplatina e etoposídeo, com aumento de 10,3 meses para 12,3 meses e HR de 0,70.⁹

Considerando-se a multimodalidade presente no tratamento do CPPC, pode haver maior predisposição ao surgimento de efeitos adversos do tratamento. No que diz respeito à quimioterapia, a escolha entre carboplatina ou cisplatina foi estudada a partir de metanálise que comparou as drogas em termos de sobrevida global e toxicidade, comprovando eficácia semelhante à custa de maior toxicidade hematológica no grupo que recebeu carboplatina e não hematológica naquele tratado com cisplatina.¹⁰

A utilização de radioterapia associada a inibidores de checkpoints imunes é também fator de preocupação quanto ao aumento da toxicidade. Nesse contexto, alguns estudos foram realizados, com dados mostrando que não houve aumento no risco de efeitos adversos graves com o tratamento quimioterápico realizado em até 90 dias após a radioterapia¹¹, dados corroborados também pelo estudo ADRIATIC.⁷

De forma semelhante, a preocupação quanto ao impacto dos possíveis efeitos adversos na qualidade de vida dos pacientes faz-se imperativa, tendo em vista a sua alta incidência nos tratamentos propostos.

No estudo IMpower 133, efeitos adversos foram relatados em 94,9% dos pacientes no braço experimental, com efeitos severos (graus 3 e 4) sendo neutropenia, anemia e neutropenia.⁹

Quanto ao uso de durvalumabe, o estudo ADRIATIC trouxe 94,3% dos participantes apresentando efeitos adversos de qualquer grau no grupo em tratamento, estando presentes sintomas como tosse, náusea, fadiga e diarreia em mais de 10% dos pacientes.⁷

Em estudos que avaliam a funcionalidade do paciente através de questionários, foi possível constatar que os pacientes com câncer de pulmão apresentam qualidade de vida inferior quando comparada tanto à população saudável quanto àquela que sofre de outras doenças malignas.¹²

Tendo em vista a complexidade da doença e dos tratamentos propostos, a abordagem dos pacientes com câncer de pulmão em caráter multidisciplinar é recomendada por diretrizes internacionais como ASCO, European Society for Medical Oncology (ESMO) e National Comprehensive Cancer Network (NCCN), podendo trazer impactos positivos tanto em termos de qualidade de vida quanto de sobrevida.¹³