Tozoraquimabe na DPOC: uma nova perspectiva além do fenótipo eosinofílico

A DPOC figura entre as principais causas de mortalidade no mundo e impõe expressiva perda funcional e de qualidade de vida aos pacientes. Decorrente da exposição crônica à fumaça do tabaco e a outras partículas nocivas, a ativação inflamatória do epitélio respiratório deflagra uma cascata progressiva de destruição do parênquima pulmonar e remodelamento das vias aéreas. O desfecho clínico é a limitação persistente ao fluxo aéreo, manifestada por dispneia e tosse crônica.

Nesse curso, as exacerbações funcionam como a principal engrenagem de declínio da função pulmonar e de deterioração do estado de saúde. Mais do que episódios respiratórios agudos que motivam idas à emergência e internações, esses eventos amplificam a inflamação sistêmica e elevam transitoriamente o risco cardiovascular, sendo frequente a ocorrência de síndromes coronarianas agudas ou acidentes vasculares encefálicos logo após um quadro agudo de exacerbação. Por essa razão, terapias direcionadas a interromper precocemente essa cascata biológica têm sido o foco de grandes pesquisas recentes.

Este texto analisa os resultados dos estudos clínicos de fase 3 OBERON e TITANIA, integrantes do programa LUNA, que avaliaram a eficácia e a segurança do Tozoraquimabe na prevenção de exacerbações em pacientes com DPOC moderada a muito grave, sintomáticos e em tratamento inalatório otimizado. A análise destaca especialmente o impacto da terapia sobre a taxa anualizada de exacerbações e seu potencial em pacientes independentemente do fenótipo eosinofílico.

Da inflamação T2 às alarminas epiteliais 

Nos últimos anos, a inflamação do tipo 2 (T2) consolidou-se como alvo terapêutico na DPOC. Pacientes com contagem sérica elevada de eosinófilos (sobretudo ≥ 300 células/μL) concentram maior risco de exacerbações e respondem favoravelmente a imunobiológicos como Dupilumabe e Mepolizumabe. Contudo, a maior parte dos portadores de DPOC não apresenta predomínio eosinofílico, restando uma expressiva lacuna para abordagens eficazes independentemente desse biomarcador.  

O epitélio respiratório funciona como a primeira sentinela desse processo. Sob estímulo nocivo contínuo, as células epiteliais liberam citocinas de estresse chamadas de alarminas — com destaque para a TSLP e a interleucina-33 (IL-33) —, que disparam cascatas inflamatórias e lesão tecidual. A IL-33, em particular, atua por vias distintas: em sua forma reduzida, liga-se ao receptor ST2 de células imunes, estimulando cascatas inflamatórias que levam a dano tecidual; já em sua forma oxidada, atua sobre receptores epiteliais, promovendo hipersecreção de muco e remodelamento de vias aéreas.  

Essa dupla atuação ajuda a compreender por que estratégias anteriores focadas exclusivamente no bloqueio da via ST2 (como Itepequimabe e Astegolimabe) apresentaram resultados clínicos inconsistentes em estudos de fase 3. O Tozoraquimabe surge para cobrir esse espaço: trata-se de um anticorpo monoclonal humano com afinidade para inibir tanto a forma reduzida quanto a forma oxidada da IL-33.  

O Programa LUNA: OBERON e TITANIA 

O programa clínico LUNA engloba quatro ensaios clínicos randomizados (OBERON, TITANIA, PROSPERO e MIRANDA). Recentemente, o New England Journal of Medicine publicou os dados dos dois estudos pivotais de fase 3, conduzidos com protocolos idênticos e de forma paralela: OBERON e TITANIA. A pergunta clínica foi direta: em pacientes com DPOC moderada a muito grave (grupo E do GOLD), sintomáticos e sob terapia inalatória otimizada, o bloqueio da IL-33 com Tozoraquimabe reduz a taxa anualizada de exacerbações?  

Foram incluídos adultos com 40 anos ou mais, diagnóstico de DPOC há pelo menos 12 meses, história de tabagismo ≥ 10 maços-ano, em terapia inalatória estável há 3 meses (cerca de 90% em tripla terapia com LABA/LAMA/CI) e histórico de alto risco no ano anterior (pelo menos duas exacerbações moderadas ou uma grave). Para refletir os pacientes que mais sofrem com hipersecreção, exigiu-se escore no CAT ≥ 10, com pontuação ≥ 2 especificamente nos itens de tosse e expectoração. A função pulmonar basal exigia VEF1 pós-broncodilatador entre 20-80% do previsto. Foram excluídos pacientes com outras doenças respiratórias significativas, como asma.  

A entrada de fumantes ativos foi limitada a cerca de 20-25% da amostra, em virtude de dados de estudos anteriores que sugeriam menor eficácia biológica do bloqueio de IL-33 sob exposição ativa ao fumo.  

Os pacientes foram randomizados para receber Tozoraquimabe subcutâneo (300 mg) ou placebo a cada 4 semanas por 52 semanas, mantendo a terapia inalatória de base. Inicialmente, os estudos previam um braço com aplicação a cada 8 semanas; no entanto, dados farmacocinéticos de fase 2 evidenciaram que esse intervalo resultava em menor concentração sérica de vale e menor engajamento do alvo, motivando a interrupção precoce desse braço posológico. Essa alteração ocorreu antes de qualquer quebra de cegamento, preservando a integridade estatística da comparação entre a dose de 4 semanas e o placebo.  

Resultados de eficácia e significado estatístico 

O desfecho primário foi a taxa anualizada de exacerbações moderadas ou graves na coorte pré-especificada de ex-fumantes, analisada por meio de regressão binomial negativa. O primeiro desfecho secundário-chave foi a mesma taxa na população geral (fumantes ativos e ex-fumantes):  

• Em ex-fumantes (desfecho primário): Houve redução estatisticamente significante na taxa de exacerbações de 29% no OBERON (taxa de 1,34 versus 1,90 eventos/ano; rate ratio [RR] 0,71; IC 95%: 0,57 a 0,88; P = 0,002) e de 34% no TITANIA (taxa de 1,37 versus 2,07 eventos/ano; RR 0,66; IC 95%: 0,55 a 0,80; P < 0,001).
• Na população geral: A redução foi consistente, de 30% no OBERON (RR 0,70; IC 95%: 0,58 a 0,85; P < 0,001) e de 29% no TITANIA (RR 0,71; IC 95%: 0,59 a 0,84; P < 0,001).  

A replicação desses achados em dois ensaios fase 3 independentes, com populações expressivas (OBERON com 877 pacientes e TITANIA com 873 pacientes), confere elevado rigor metodológico e minimiza o risco de falso-positivo (erro tipo I).  

O grande diferencial do estudo surgiu na análise conjunta de subgrupos: ao contrário de Mepolizumabe e Dupilumabe, o Tozoraquimabe manteve eficácia independente da contagem inicial de eosinófilos sanguíneos, com redução de exacerbações tanto em pacientes com < 150 céls/μL (RR 0,76–0,77) quanto naqueles com ≥ 300 céls/μL (RR 0,57).  

Vale pontuar, sob o olhar da estatística inferencial, que o segundo desfecho secundário-chave da cadeia hierárquica (melhora na qualidade de vida pelo questionário SGRQ em ex-fumantes) não atingiu significância estatística frente ao placebo em nenhum dos dois estudos. Com a ruptura da cadeia pré-especificada, os desfechos subsequentes (como variações em VEF1 e sintomas diários) tornaram-se formalmente descritivos/exploratórios, indicando que o impacto clínico central da medicação reside na redução de exacerbações, e não no ganho agudo de função pulmonar ou no alívio expressivo de sintomas.  

Sinais de alerta: segurança cardiovascular 

A incidência global de eventos adversos e eventos adversos graves foi semelhante entre os grupos de intervenção e placebo. Contudo, observou-se um desbalanço numérico em eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE): no ensaio TITANIA, MACE ocorreu em 2,5% no grupo Tozoraquimabe versus 1,1% no placebo; no OBERON, foram 2 casos (0,4%) com a droga e nenhum no placebo. As mortes por qualquer causa no TITANIA também foram numericamente superiores na intervenção (2,5% versus 0,9%).  

Embora a incidência absoluta seja baixa e os comitês independentes de adjudicação não tenham identificado um padrão específico nas causas dos óbitos ou nos subtipos de MACE, o dado exige atenção biológica. Fisiologicamente, a via IL-33/ST2L miocárdica desempenha papel cardioprotetor contra estresse mecânico, hipertrofia ventricular e fibrose. Em pacientes com DPOC, que compartilham elevada carga aterosclerótica pelo tabagismo prévio, o bloqueio sistêmico dessa alarmina levanta hipóteses de segurança que ensaios de 52 semanas não possuem poder estatístico para esclarecer definitivamente. Esse sinal reforça a importância do seguimento de longo prazo no estudo de extensão (PROSPERO) e na vigilância de vida real pós-comercialização.  

Mensagem prática para o clínico 

Os estudos OBERON e TITANIA posicionam o Tozoraquimabe como a primeira perspectiva biológica concreta para pacientes com DPOC de alto risco (frequentes exacerbadores em uso de terapia inalatória máxima) que não possuem o perfil inflamatório tipo 2/eosinofílico. Na prática futura, a droga não deve ser vista como um broncodilatador sintomático, mas sim como uma terapia modificadora de risco de exacerbação.