Imunobiológicos na DPOC: uma avaliação da nova revisão sistemática

A DPOC permanece entre as principais causas de morte no mundo, com mais de 400 milhões de pessoas acometidas e cerca de 3,7 milhões de óbitos em 2021. Trata-se de uma doença heterogênea, marcada pela limitação persistente ao fluxo aéreo, pelos sintomas crônicos e, sobretudo, pelas exacerbações. Cada exacerbação deixa uma marca: acelera o declínio da função pulmonar, compromete a qualidade de vida e aumenta o risco de novos eventos, internações e morte. Por isso, reduzir a frequência e a gravidade das exacerbações tornou-se o principal objetivo terapêutico nos pacientes de alto risco. 

No cenário atual, os imunobiológicos que bloqueiam a inflamação T2, como Dupilumabe e mepolizumabe, já possuem aprovação regulatória para DPOC. Contudo, apenas 20-40% dos pacientes apresentam essa característica fenotípica. Dessa forma, surge um número crescente de moléculas com alvos distintos independentes do perfil inflamatório. Com tantas opções e resultados aparentemente contraditórios, uma revisão sistemática publicada em setembro de 2026 no International Journal of COPD propôs organizar essa evidência. 

Do epitélio às vias aéreas: o mapa dos alvos 

Os biológicos avaliados na revisão atuam em dois níveis da cascata inflamatória. No topo da cascata, estão as moléculas que atuam sobre as alarminas epiteliais: o Tezepelumabe (anti-TSLP), o Itepequimabe e o Tozoraquimabe (anti-IL-33) e o Astegolimabe (anti-ST2, o receptor da IL-33). Abaixo na cascata, estão os bloqueadores das citocinas efetoras da inflamação tipo 2 (T2): o Mepolizumabe (anti-IL-5), o Benralizumabe (anti-receptor da IL-5) e o Dupilumabe (anti-IL-4Rα, bloqueando IL-4 e IL-13).  

O racional biológico é de que bloqueadores de alarminas, por atuarem desencadeando a resposta inflamatória, teriam impacto independente do perfil inflamatório. Dessa forma, essas moléculas poderiam em tese beneficiar também pacientes sem predomínio eosinofílico. 

A revisão: pergunta e métodos 

Brightling e colaboradores buscaram no PubMed e no Ovid (MEDLINE e Embase) ensaios clínicos randomizados de fase 2 e 3, controlados por placebo, publicados até 9 de julho de 2025. O desfecho principal foi a taxa anualizada de exacerbações moderadas ou graves, estratificada pela contagem de eosinófilos sanguíneos. Os desfechos secundários foram a variação do VEF1 pré-broncodilatador e do escore total do SGRQ. 

Foram incluídas 16 publicações, referentes a 12 ensaios e sete biológicos. Não houve metanálise: os autores fizeram uma síntese narrativa e consideraram positivo todo resultado cujo intervalo de confiança de 95% excluísse o efeito nulo. 

Exacerbações 

• População geral, sem restrição de eosinófilos: Nenhum dos biológicos testados para pacientes DPOC (sem critério de inclusão baseado em eosinófilo) reduziu as exacerbações de forma estatisticamente significante. Os resultados foram RR 0,78 (IC 95%: 0,53 a 1,14) para o Astegolimabe, RR 0,81 (IC 95%: 0,61 a 1,07) para o Itepequimabe, RR 0,83 (IC 95%: 0,61 a 1,11) para o Tezepelumabe e RR 1,03 (IC 95%: 0,67 a 1,58) para o Benralizumabe em fase 2. 

• População com eosinófilos ≥ 300 céls/μL: Houve redução com Dupilumabe no BOREAS (RR 0,70) e no NOTUS (RR ≈0,66) e com Mepolizumabe no MATINEE (RR 0,79). O Benralizumabe reduziu exacerbações no GALATHEA (RR 0,78), mas não no TERRANOVA (RR 0,93; IC 95%: 0,76 a 1,13). 

• População com eosinófilos ≥150 céls/μL: Houve redução com Mepolizumabe no METREX (RR 0,82) e no METREO (RR 0,80) e com Tezepelumabe no COURSE (RR 0,63; IC 95%: 0,43 a 0,93). 

• População com eosinófilos <150 céls/μL: Apenas Benralizumabe e Tezepelumabe foram avaliados nesse estrato, e nenhum demonstrou benefício. 

Um achado se destaca pela plausibilidade biológica: no BOREAS, o efeito do Dupilumabe cresceu progressivamente com a eosinofilia, de RR 0,71 (≥ 500) para 0,61 (≥ 700) e 0,48 (≥ 900 céls/μL). O eosinófilo comporta-se, portanto, como um preditor contínuo de resposta, e não como um simples ponto de corte. A FeNO ≥ 20 ppb também identificou melhores respondedores ao Dupilumabe, e o tabagismo ativo pareceu atenuar o efeito do Itepequimabe, que só reduziu exacerbações em ex-fumantes (RR 0,58). 

Função pulmonar e qualidade de vida 

O Dupilumabe elevou o VEF1 entre 62 e 96 mL em pacientes com eosinófilos ≥ 300 céls/μL e melhorou o SGRQ em cerca de 3,4 pontos. Itepequimabe e Tezepelumabe mostraram ganho de VEF1 na população geral. Benralizumabe e Mepolizumabe não alteraram a função pulmonar em nenhum subgrupo. 

Vale notar que a maior parte desses efeitos fica abaixo das diferenças mínimas clinicamente importantes, em torno de 100 mL para o VEF1 e de 4 pontos para o SGRQ. As exceções vieram de subgrupos pequenos, como o do Tezepelumabe com eosinófilos ≥ 300 céls/μL, com apenas 22 a 31 pacientes por braço. Estimativas oriundas de amostras tão reduzidas tendem a superestimar o efeito verdadeiro. 

Sob o olhar da estatística: uma análise crítica 

Apesar da pergunta relevante, a revisão apresenta limitações metodológicas.  

Primeiro, os próprios autores reconhecem que não houve registro no PROSPERO nem protocolo prévio. Pela ferramenta AMSTAR-2, trata-se de uma falha crítica: pontos de corte, desfechos e regras de seleção de dados podem ter sido definidos após o conhecimento dos resultados.  

Segundo, cada resultado foi classificado como positivo ou negativo conforme o IC 95% cruze ou não o valor 1. Essa é uma abordagem desaconselhada pelo Manual Cochrane. Ela confunde ausência de evidência com evidência de ausência. Quando a revisão afirma que “nenhum biológico reduziu exacerbações na população geral”, está descrevendo três ensaios de fase 2 com 81 a 343 pacientes e estimativas pontuais entre 0,78 e 0,83. Estudos replicados do mesmo fármaco (como GALATHEA e TERRANOVA, ou METREX, METREO e MATINEE) poderiam ter sido combinados em metanálise, o que não foi feito. Ademais, comparar resultados de estudos distintos sem análise de heterogeneidade e de subgrupos sem teste de interação passam a mensagem de que são semelhantes, mas na verdade não podemos dizer que são.  

Por fim, talvez a crítica mais relevante esteja na forma como a revisão apresentou os desfechos secundários. A hierarquia estatística e os ajustes de multiplicidade de cada ensaio foram ignorados. Um desfecho primário atingido, um desfecho secundário testado após a quebra da cadeia hierárquica, uma análise post hoc e um subgrupo de um ensaio cujo desfecho primário falhou receberam o mesmo peso, passando a mesma mensagem. Contudo, é importante lembrar que quando o desfecho primário não é atingido, ou quando a cadeia pré-especificada de testes se rompe, todos os resultados subsequentes tornam-se nominais e exploratórios. 

Mensagem prática para o clínico 

A revisão de Brightling e colaboradores funciona bem como um mapa descritivo da evidência: mostra qual biológico foi testado em qual perfil de paciente. Não deve, contudo, ser usada para ranquear fármacos ou para inferir eficácia comparativa. Ao ler seus gráficos, o clínico deve fazer duas perguntas a cada resultado: o desfecho primário daquele ensaio foi atingido? E aquele subgrupo tinha tamanho suficiente para sustentar a conclusão? 

Para a prática atual, a mensagem mais sólida continua sendo a dos ensaios de fase 3 com desfecho primário positivo. No paciente com DPOC em terapia tripla otimizada, que persiste exacerbando e apresenta eosinófilos ≥ 300 céls/μL, Dupilumabe e Mepolizumabe têm benefício replicado na redução de exacerbações.  

A verdade, é que a lacuna ainda permanece. Para os pacientes não eosinofílicos, a resposta não virá desta revisão, mas talvez dos estudos de fase 3 com as terapias anti-alarminas, que começam a redesenhar esse cenário.