ATS 2026: Resultados do estudo ADVANCE Outcomes com ralinepag na HAP

Foi apresentado nas sessões de Breaking News do congresso da American Thoracic Society (ATS) 2026, em Orlando, um dos marcos mais aguardados para a abordagem terapêutica da Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP): os dados robustos do ADVANCE Outcomes. Apresentado pela Professora Vallerie V. McLaughlin, MD, diretora do Programa de Hipertensão Pulmonar da University of Michigan, o estudo clínico de Fase 3 avaliou a eficácia e a segurança do Ralinepag, um agonista seletivo do receptor de prostaciclina (IP) de liberação sustentada e tomada única diária.  

O ADVANCE Outcomes foi um estudo global de Fase 3, randomizado (1:1), duplo-cego e controlado por placebo. Ele incluiu 687 pacientes portadores de HAP do Grupo 1. O grande diferencial clínico do estudo reside no perfil da população incluída: 70% da coorte apresentava-se em Classe Funcional (FC) II da OMS/NYHA no momento inicial. Além de 80% dos pacientes já estavam recebendo terapia dupla oral otimizada de base para HAP como padrão de cuidado.  

O período de tratamento estendeu-se de forma cega até que o 185º evento adjudicado de piora clínica ocorresse na amostra global (estudo guiado por eventos). A dose diária foi titulada de maneira individualizada de acordo com a tolerabilidade de cada paciente.  

Desfecho Primário: Redução Histórica de Piora Clínica 

O ralinepag atingiu o desfecho primário ao demonstrar uma redução expressiva de 55% no risco de ocorrência do primeiro evento de piora clínica (morte, hospitalização de emergência, progressão da doença ou início de prostaciclina parenteral/inalatória).  

• O Hazard Ratio (HR) foi de 0,45 (IC 95%: 0,33 a 0,62), com significância estatística p < 0,0001.  

• A análise por curvas de Kaplan-Meier revelou durabilidade do tratamento ao longo dos anos, com o principal direcionador dessa diferença sendo o retardo na progressão da doença (conforme dados consolidados do painel final de resultados). Esse benefício foi consistente em todos os subgrupos avaliados, independentemente do tempo de diagnóstico ou etiologia (incluindo esclerose sistêmica).  

Desfechos Secundários de Impacto (Semana 28) 

• Redução de Biomarcadores Cardíacos: Houve uma redução expressiva de 24,3% nos níveis de NT-proBNP em relação ao placebo (p = 0,0013).  

• Capacidade de Exercício: O ganho no teste de caminhada de 6 minutos mostrou uma diferença corrigida pelo placebo de +20,4 metros (p = 0,0033).  

• Melhora Geral: O ralinepag elevou em 47% as chances de o paciente atingir critérios formais de melhora clínica global (p = 0,015).  

Racional Farmacológico e Aplicabilidade Clínica 

O ralinepag atua estimulando os receptores IP nas células endoteliais e musculares lisas das artérias pulmonares, elevando o AMP cíclico (cAMP) intracelular. Esse mecanismo desencadeia efeitos vasodilatadores, antiproliferativos e anti-inflamatórios.  

Onde ele entra na terapêutica? Diferente de outros agonistas orais, as características farmacocinéticas do ralinepag conferem-lhe uma meia-vida longa, minimizando as flutuações entre os picos e vales plasmáticos. Na prática, ele entrega uma exposição contínua que mimetiza o estado de equilíbrio (steady-state) das terapias parenterais.  

Sua utilidade principal se desenha na escalada precoce de tratamento oral. Para o paciente que persiste em classe funcional II ou risco intermediário/baixo, mas que já demonstra sinais de que precisa otimizar a via da prostaciclina, ele oferece a potência protetora da via sem o impacto na qualidade de vida e a complexidade de manejo de uma bomba de infusão subcutânea ou intravenosa contínua.  

Limitações do Estudo e Preocupações Práticas 

Apesar do sucesso estatístico inegável, o painel de discussão da ATS pontuou limitações e desafios operacionais cruciais para o acompanhamento médico: 

• Efeitos Adversos Coerentes com a Classe: O perfil de segurança seguiu os efeitos clássicos do manejo da via das prostaciclinas, centralizando-se em cefaleia, diarreia, náuseas, dor mandibular (jaw pain) e rubor facial (flushing) (vistos nos registros de titulação). Embora não tragam novos sinais de toxicidade, exigem do clínico uma estratégia cuidadosa de controle sintomático de suporte.  

• Taxa de Descontinuação na Fase de Titulação: houve uma taxa de abandono/retirada mais elevada no grupo ralinepag justamente durante o período inicial de titulação de dose. O ajuste de dose precisa ser rigorosamente individualizado.  

• Mensuração de Eventos Consecutivos: O protocolo clínico adjudicou apenas o primeiro evento de piora clínica apresentado pelo participante, não coletando intercorrências subsequentes 

• Fatores Externos Interferentes: O andamento do ensaio clínico sofreu impactos logísticos decorrentes do período da pandemia de COVID-19 e de outros conflitos globais contemporâneos, introduzindo potenciais vieses de condução geográfica centro-a-centro. 

O laboratório desenvolvedor anunciou a intenção de submeter o pedido de aprovação regulatória (New Drug Application) à FDA ainda no segundo semestre de 2026. Se aprovado, o ralinepag deve se consolidar como o primeiro agonista de receptor de prostaciclina oral puramente de tomada única diária.