ATS 2025: Nerandomilaste: um novo horizonte?

Continuando a cobertura do congresso ATS 2025, vamos falar de uma sessão de destaque no evento. A fibrose pulmonar idiopática (FPI) e outras doenças intersticiais fibrosantes constituem um grupo de pneumopatias com prognóstico reservado e elevada mortalidade. Nos últimos anos, apesar do uso de antifibróticos, pacientes com FPI e fibrose pulmonar progressiva (FPP) continuam apresentando alta morbimortalidade, levando a óbitos precoces. Na última década, desde os estudos com nintedanibe, os resultados de novas medicações para fibrose pulmonar têm sido desanimadores. Estudos de fase III com ziritaxestat, pamrevlumabe e bexotegrast foram negativos, representando uma frustração no cenário das doenças intersticiais. 

Este ano, no congresso da ATS 2025, um dos destaques foi a apresentação dos resultados dos estudos de fase III com nerandomilaste, tanto para FPI quanto para FPP. Finalmente, após um longo período, observaram-se resultados positivos em pacientes em uso de nerandomilaste quando comparado ao placebo. 

Na sessão conjunta do NEJM, AJRCCM e JAMA, o professor Luca Richeldi apresentou os resultados do FIBRONEER-IPF, um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado, conduzido em pacientes com FPI em uso ou não de tratamento antifibrótico. Foram randomizados pacientes com mais de 40 anos, com o diagnóstico de FPI e função pulmonar com capacidade vital forçada (CVF) acima de 45% e capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) > 25%, os quais estavam estáveis nos últimos 3 meses. Cerca de 1177 pacientes participaram, sendo a maioria homens com idade média de 70 anos. O tempo médio desde o diagnóstico ate a randomizacao foi de 3,5 anos. Esses pacientes foram divididos em três grupos: placebo, 9mg e 18mg de nerandomilaste. 

Quando comparado ao placebo, o nerandomilaste reduziu em 24% e 38% a queda da CVF nos grupos que receberam 9mg e 18mg, respectivamente. Essa redução na queda da CVF tornou-se perceptível a partir de 4 a 6 semanas de uso da medicação. Curiosamente, ao observar o grupo placebo em uso de pirfenidona, não se verificou diferença, sendo identificada, posteriormente, uma interação medicamentosa entre as duas drogas, impedindo que o nerandomilaste atingisse níveis terapêuticos satisfatórios. No grupo em uso de nintedanibe, houve uma redução de 32% e 38% na queda da CVF em 52 semanas. É importante ressaltar que o grupo placebo em uso de nintedanibe era mais grave que o grupo placebo sem medicação, o que pode ter contribuído para os resultados encontrados. 

Em seguida aos resultados do FIBRONEER-IPF, foi apresentado pelo professor Toby Maher. O desenho do estudo foi semelhante ao anterior, mas com a ressalva de que, nesses pacientes, o tratamento antifibrótico utilizado foi apenas o nintedanibe, uma vez que a pirfenidona não está indicada para esse grupo. Esse grupo de pacientes era composto por 50% de mulheres, ligeiramente mais jovens que os pacientes com FPI. Como resultado, o uso de nerandomilaste reduziu a perda de CVF em 40% no grupo de intervenção, demonstrando um efeito relativamente precoce com 6 semanas de uso da medicação. Ademais, houve uma tendência favorável ao desfecho secundário, com uma sugestão para redução de mortalidade.  

De um modo geral, a medicação foi bem tolerada, sendo a diarreia o principal efeito colateral. Nesse cenário, o uso combinado com nintedanibe potencializou esse sintoma, sendo um motivo de descontinuação do tratamento em alguns casos selecionados. 

É importante ressaltar que há diversas limitações no estudo, a começar pelo desfecho primário ser a redução da CVF e o desfecho secundário composto não ter sido atingido em nenhum dos dois trabalhos. Isto é, os pacientes não apresentaram redução de exacerbação, melhora da qualidade de vida ou redução da mortalidade. Entretanto, os resultados são promissores, com um perfil de segurança e tolerabilidade que inspira mais estudos com essa medicação em um cenário onde poucas opções terapêuticas existem, configurando um novo horizonte no mundo das doenças intersticiais. 

Em conclusão, Nerandomilaste é um inibidor oral de fosfodiesterase 3 e 4, que apresenta efeitos tanto antifibróticos quanto anti-inflamatórios, o qual apresentou redução da perda de CVF nos pacientes com FPI e FPP, concluindo de forma positiva esses estudos de fase 3. embora Ainda não se saiba como será a aplicabilidade na prática, isto é, se será uma terapia adjuvante a nintendanibe ou se será a primeira linha de tratamento, os estudos apresentados representam um novo horizonte para as doenças intersticiais fibrosantes.