ATS 2024: Mais um desfecho negativo na fibrose pulmonar idiopática - ZEPHYRUS-1

No primeiro dia do congresso da American Thoracic Society (ATS) 2024, foram apresentados os resultados do estudo randomizado de fase 3 do pamrevlumabe para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática (FPI).

A medicação é um anticorpo monoclonal humano que se liga ao fator de crescimento de tecido conjuntivo, bloqueando a ação dessa citocina, impedindo a fibrogênese. Apresenta potenciais efeitos antifibróticos e antineoplásicos, inclusive sendo estudada não somente para fibrose pulmonar como também para tratamento de câncer de pâncreas. Os resultados do estudo de fase 2 trouxeram entusiasmo para o cenário da fibrose pulmonar idiopatica, conduzindo para o estudo de fase 3, cujo resultado era tão aguardado.

Pamrevlumabe na fibrose pulmonar idiopática

O ZEPHYRUS-1 é um ensaio clínico de fase 3, randomizado e multicêntrico, que avaliou segurança e eficácia do pamrevlumabe no tratamento para FPI. Foram incluídos 356 pacientes entre 40 e 85 anos com diagnóstico de FPI há menos de sete anos, com capacidade vital forçada (CVF) entre 45 e 95% do previsto e faveolamento pulmonar entre 10 a 50%. Além disso, eles deveriam estar sem tratamento antifibrótico, no momento da randomização.

O protocolo durou 48 semanas após a randomização, com 17 infusões de pamrevlumabe a cada três semanas. A avaliação de segurança se estendeu até 60 dias após a última dose realizada. O desfecho primário, como em outros estudos com FPI, foi a redução absoluta da CVF. Os desfechos secundários levaram em consideração progressão da doença, exacerbação com internação hospitalar, variação da progressão de fibrose em tomografia e mortalidade. Inclusive, uma das inovações desse trabalho foi o uso de machine learning, isto é, modelos de aprendizagem que avaliaram quantitativamente a presença de faveolamento em tomografia, tornando essa avaliação mais objetiva e menos dependente do examinador.

Os grupos de randomização foram bem equilibrados, sendo compostos principalmente por homens, com idade média de 70 anos, caucasianos. Após as 48 semanas, o grupo intervenção teve um declínio de 260mL (IC 95%, −350 to −170 mL) na CVF, enquanto que o grupo placebo teve 330mL (IC 95%, −430 to −230 mL). A diferença entre os grupos foi de 70mL (IC 95%, p 0.27, -60 a 190mL), porém sem valor estatístico relevante. Mesmo nas subanálises realizadas, olhando diferenças entre grupos etários e gravidade da doença pelo escore GAP, não houve diferença entre o grupo intervenção e controle. Do ponto de vista de efeitos adversos e segurança, não houve eventos maiores no grupo do pamrevlumabe. No total, 46 pacientes faleceram durante o estudo, sendo 23 de cada grupo. Nenhum dos óbitos foi relacionado à intervenção.

Mensagens práticas

A fibrose pulmonar idiopática é uma doença que carece de intervenções terapêuticas. No momento, a expectativa de vida após o diagnóstico varia entre 3 a 5 anos. Apenas duas medicações são aprovadas para seu tratamento, nintedanibe e pirfenidona. Ambas tiveram resultados positivos na redução de queda da CVF ao longo do tempo, embora não tenha havido diferença na qualidade de vida, principalmente pelos eventos adversos associados.

Contudo, até o presente momento, nenhum dos estudos realizados identificou um tratamento que permita interromper a progressão da doença ou até mesmo reverter a fibrose. Após os resultados do ZEPHYRUS-1, o estudo ZEPHYRUS-2 e o estudo open-label foram descontinuados. Infelizmente, assim como ocorreu com as medicações ziritaxestat, zinpentraxin alfa e pentraxina-2, o resultado negativo no estudo de fase 3 levou a descontinuação dos estudos com essa medicação.

De fato, existe urgência no desenvolvimento de novas terapias para FPI. Uma das principais questões envolvidas na análise desses estudos é o uso do parâmetro da CVF como desfecho principal. Realmente, essa variável é complexa e sofre influência de diversos fatores para além da própria fibrose, como quantidade de aprisionamento aéreo presente, força muscular e até mesmo variações do ciclo circadiano. Indubitavelmente, a FPI é um dos maiores desafios da medicina respiratória e muito se avançou nos últimos anos com a era dos antifibróticos. Entretanto, permanece ainda o prognóstico reservado, aguardando novos avanços e resultados de estudos que estão em andamento.

Acompanhe o congresso com a gente!