ATS 2023: Ensifentrina – novo inibidor de PDE-3 e PDE-4 para o tratamento de DPOC?

A ensifentrina é uma nova medicação inalatória que promove efeitos tanto anti-inflamatórios quanto de broncodilatação, a partir do duplo bloqueio da fosfodiesterase 3 e 4  (PDE-3 e PDE-4, respectivamente). Ela foi tema de uma das palestras durante o terceiro dia de sessões no congresso da American Thoracic Society (ATS) 2023.

As fosfodiesterases são enzimas que modulam a quantidade intracelular de AMPc e GMPc, desempenhando diversas funções no metabolismo celular. Roflumilast, por exemplo, é um inibidor de PD-4 que apresenta efeitos em um subgrupo de pacientes com DPOC, reduzindo exacerbações. 

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Bloqueio duplo

Do ponto de vista farmacológico, A inibição de PDE-3 aumenta a concentração de AMPc nas células musculares lisas, levando a broncodilatação, enquanto que o bloqueio de PDE-4 promove aumento de AMPc nas células envolvidas na cascata inflamatória (células neutrofilicas, eosinofílicas, macrófagos e fibroblastos). O bloqueio duplo de PDE-3/PDE-4 sugere que há sinergismo em inibir essas duas vias, permitindo tanto um efeito broncodilatador quanto anti-inflamatório não-esteroidal, isto é, que não seja via corticoide. 

Tolerância

Outra característica importante dessa medicação, reforça o professor Antonio Anzueto, é o perfil de tolerância. O roflumilast, outro representante dessa categoria de medicamentos, apresenta um perfil de tolerância difícil com diarreia frequente. Isso impede muitas vezes o seu uso no dia a dia. Por outro lado, ensifentrina é uma medicação inalatória com efeito mais local e menos sistêmico. Dessa forma, a tolerabilidade é maior com menos eventos adversos relatados.  

Dados mais recentes também demonstram resultados na inibição da PDE-3 e 4 do epitélio ciliar o que aumenta a ativação de CFTR e melhora a função ciliar. Dessa forma, essa medicação atua em 3 mecanismos principais da fisiopatologia da DPOC: broncoespasmo, inflamação crônica, disfunção ciliar e acúmulo de muco. 

Na palestra sobre resultados dos novos estudos, o professor Antonio Anzueto trouxe as análises do ENHANCE 1 e 2. Ambos foram realizados entre 2020 e 2022, durante a pandemia de covid-19. São estudos randomizados, duplo-cego, que compararam o uso de ensifentrina x placebo, nos pacientes portadores de DPOC moderado a grave, entre 40 a 80 anos, com mMRC 2. Os participantes deveriam estar em uso de medicações inalatórias há pelo menos 2 meses e com estabilidade. Foram excluídos os pacientes com asma, os que foram hospitalizados há menos de 3 meses, com exacerbação há menos de 2 meses e os usuários de oxigênio domiciliar.

Focando na população do estudo, a idade média foi 65 anos com predomínio de homens e tabagistas. A maioria estava em uso de medicações inalatórias, mas uma parcela considerável, isto é, cerca de 30 a 45% estava sem tratamento. 

O uso de ensifentrine reduziu em 36 a 43% as taxas de exacerbação do grupo intervenção quando comparado com placebo. E esses resultados se reproduziram em relação aos desfechos secundários como melhora da qualidade de vida. Com o uso por 48 semanas, essa redução da taxa de exacerbação chegou a ser 44 a 52%. 

Finalmente, surge no cenário de medicações inalatórias uma nova proposta terapêutica que atua tanto na broncoconstricção quanto na inflamação, saindo do eixo corticoide-dependente. Os resultados ainda serão publicados e aguardaremos ansioso pelas análises posteriores e dados de vida real. 

Mensagem prática

• Ensifentrina surge como uma nova proposta no tratamento da DPOC;
• Atua em três mecanismos da fisiopatologia com maior tolerância; 
• Melhora a função pulmonar e reduz a taxa de exacerbação em até 50%.