Denosumabe para tratamento de osteólise periprotética

A osteólise periprotética (OPP) é uma complicação comum após artroplastias, caracterizada por perda óssea ao redor do implante, levando frequentemente à soltura do componente e necessidade de cirurgia de revisão. 

Ela é causada principalmente pela resposta inflamatória crônica a partículas de desgaste liberadas pelos materiais protéticos. Essas partículas ativam macrófagos e outras células imunes, que liberam citocinas inflamatórias, estimulando osteoclastos a reabsorverem o osso.  

Mecanismos moleculares envolvidos incluem as vias RANKL/RANK, NF-κB e AP-1, além de processos como a piroptose (morte celular inflamatória). Também participam da resposta inflamatória células T, B, osteoblastos e fibroblastos. Fatores mecânicos, como micromovimentos da prótese e alterações de pressão, agravam o quadro. 

A suscetibilidade varia conforme fatores do hospedeiro (sexo, peso, genética) e do implante (design e materiais). O diagnóstico ainda é desafiador, com classificações subjetivas e não padronizadas, embora técnicas de imagem avançadas estejam melhorando a detecção precoce. 

A prevenção mais eficaz é o uso de superfícies protéticas mais resistentes ao desgaste. Ainda não existem terapias medicamentosas aprovadas para OPP, embora bisfosfonatos e inibidores do RANKL apresentem resultados promissores em estudos preliminares. Casos avançados exigem tratamento cirúrgico. 

Há necessidade urgente de tratamentos farmacológicos direcionados aos mediadores inflamatórios e vias de morte celular regulada, além de padronização dos critérios diagnósticos. Apesar dos avanços, a crescente realização de artroplastias garante que a OPP continue sendo um desafio clínico relevante. 

UM INIBIDOR DO RANKL PROMISSOR – DENOSUMABE 

Dentre os inibidores do RANKL, o denosumabe, um anticorpo monoclonal com ação na inibe o RANKL e a atividade osteoclástica, está sendo estudado como uma opção terapêutica para esta condição, que representa uma das principais causas de afrouxamento e falha de implantes após artroplastias. 

Na artroplastia Total do Quadril (ATQ), os estudos demonstram que o denosumabe reduz significativamente a perda de densidade mineral óssea (DMO) nas áreas críticas ao redor do implante, especialmente na zona de Gruen 7, em períodos de até 24 meses.  Na artroplastia total do joelho (ATJ), induz a preservação da DMO na metáfise tibial, reduzindo risco de migração precoce do implante. 

Além de prevenir perda óssea, pode restaurar a densidade mineral óssea em regiões já afetadas, especialmente em pacientes idosos e osteoporóticos. 

Assim, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, conduzido no Hospital Universitário de Danderyd em parceria com o Karolinska Institutet, entre 2015 e 2021. Axenhus et cols. buscaram avaliar a eficácia do Denosumabe na redução da progressão da osteólise periprotética em pacientes submetidos à artroplastia total do quadril (ATQ) não cimentada. 

Métodos 

Esse estudo incluiu pacientes de 40 a 85 anos, com ATQ realizada há mais de 7 anos devido a osteoartrite ou displasia congênita e com lesões osteolíticas entre 4 e 40 cm³ ao redor do componente acetabular. Foram excluídos pacientes com dor no quadril, cirurgia após a ATQ, uso prévio de bisfosfonatos ou artrite inflamatória. 

No grupo “Denosumabe” foi feita Injeção subcutânea de 60 mg a cada 6 meses (até 30 meses), enquanto no grupo “Placebo”, as injeções placebo foram realizadas no mesmo intervalo. Todos os pacientes do estudo receberam cálcio e vitamina D por 3 anos. 

Resultados 

Com relação aos desfechos, o desfecho primário foi a variação do volume da lesão osteolítica após 3 anos, medida por tomografia computadorizada 3D; e os desfechos secundários – a avaliação clínica por meio do Harris Hip Score (HHS) e da qualidade de vida pelo EQ-5D. 

As lesões foram detectadas e medidas com tomografia 3D de alta resolução, que possui sensibilidade de 80% e especificidade de 100% para detectar osteólise. As medições foram feitas por técnicos cegos ao tratamento. 

Todas as ocorrências médicas adversas foram registradas e classificadas, embora nem todas tivessem relação direta com o tratamento. 

Com base em estudos anteriores, estimou-se que o placebo resultaria em aumento médio de 9 cm³ no volume das lesões em 3 anos, enquanto o denosumabe reduziria esse aumento pela metade (4,5 cm³). Com desvio padrão de 8 cm³ e significância de 5%, seriam necessários 50 pacientes por grupo para 80% de poder estatístico. Foram incluídos 55 por grupo para compensar perdas. 

O estudo incluiu apenas 12 pacientes, dos quais 10 completaram o seguimento (5 em cada grupo: denosumabe e placebo). As características clínicas eram semelhantes entre os grupos. 

Resultados Principais 

Nos desfechos primários, após 3 anos, não houve diferença significativa no volume das lesões osteolíticas entre os grupos. 

• Denosumabe: aumento médio de 1,53 cm³ (IC -0,51 a 3,56) 

• Placebo: aumento médio de 0,49 cm³ (IC -0,22 a 1,24) 

Os parâmetros avaliados como desfechos secundários não resultaram em diferença significativa observável no volume das lesões aos 2 e 3 anos, nem nos resultados clínicos avaliados (como função do quadril e qualidade de vida). 

No que diz respeito à segurança, não foram registrados eventos adversos em nenhum dos grupos estudados. 

Discussão e limitações 

O estudo demonstrou que é possível conduzir um ensaio clínico randomizado para avaliar o denosumabe em osteólise periprotética, mas a execução foi limitada por dificuldades de recrutamento e critérios muito restritivos – vide o tamanho limitado da amostra, o que limita a potência estatística e a generalização dos resultados; um  seguimento de apenas 3 anos, insuficiente para capturar desfechos de longo prazo como a necessidade de revisão cirúrgica; limitação das imagens 3D-CT, que apesar de específicas, podem não detectar alterações muito pequenas; e a população restrita a adultos mais velhos com próteses de longa data, o que limita a aplicação a outros perfis de pacientes. 

Apesar das limitações, o denosumabe continua sendo um agente promissor por seu mecanismo comprovado de inibição dos osteoclastos via RANKL, mas ensaios maiores, com critérios mais amplos, multicêntricos e com diferentes populações são necessários para esclarecer seu papel na prevenção da osteólise. 

Mensagem prática 

O estudo não demonstrou eficácia significativa do Denosumabe na redução da osteólise periprotética, mas fornece dados preliminares importantes para o desenho de estudos futuros com maior abrangência e poder estatístico. 

A OPP é um processo multifatorial complexo, impulsionado pela inflamação induzida por partículas de desgaste. Embora os materiais modernos tenham reduzido sua frequência, a ausência de terapias eficazes torna a cirurgia a principal opção de tratamento. A padronização diagnóstica e o desenvolvimento de terapias-alvo são essenciais para melhorar os desfechos.  

O denosumabe apresenta forte potencial para prevenir e reverter a perda óssea periprotética em artroplastias de quadril e joelho. Embora seguro e eficaz, sua interrupção requer cautela, e ainda são necessárias pesquisas para validar seu impacto definitivo na durabilidade dos implantes. 

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