Socazolimab ou placebo combinado com carboplatina e etoposídeo em câncer de pulmão

O caráter agressivo do câncer de pulmão de pequenas células já é bem conhecido, com dados mostrando sobrevida global em cinco anos de apenas 5%, além de rápida taxa de divisão celular, levando a um diagnóstico em estágio avançado na maioria dos casos.  

O tratamento da doença extensa, baseado em platina e etoposídeo, pouco evoluiu nos últimos 30 anos, usualmente levando o paciente a resposta oncológica mas com rápida progressão e resistência. 

O advento da imunoterapia trouxe um avanço considerável nesse cenário, através do bloqueio à evasão imune por parte do tumor e reativação de células T efetoras, levando à morte celular, com efeito sinérgico com a quimioterapia. 

Esse estudo tem como background as taxas de resposta prévias já evidenciadas em trials como Impower133 e CASPIAN, que utilizaram respectivamente as drogas inibidoras de PD-L1 Atezolizumabe e Durvalumabe, com aumento de sobrevida nesses pacientes. 

A droga aqui apresentada, Socazolimabe (ZKAB001), é um anticorpo monoclonal humano anti IgG1, que se liga ao PD-L1, já previamente estudada em câncer de colo de útero metastático, osteossarcoma e carcinoma urotelial, e sua segurança e eficácia foi testada através de estudo fase 1b de braço único, em combinação com quimioterapia padrão, em pacientes com CPPC – doença extensa, mostrando taxa de sobrevida global mediana de 14,8 meses. 

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O estudo

Esse foi um estudo fase III multicêntrico, duplo cego, randomizado, controlado por placebo que incluiu pacientes com idade superior a 18 anos, diagnóstico confirmado de câncer de pulmão de pequenas células sem tratamento prévio, com ECOG PS 0 ou 1, lesão mensurável por RECIST e estimativa de sobrevida maior que 8 meses. 

Foram excluídos aqueles com história de doença autoimune, tratamento prévio com anti-CTLA 4 ou anti PD1/PD-L1/PD-L2 ou com metástases em SNC que exigiam tratamento. 

Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1, estratificados por gênero, ECOG PS e presença de metástase cerebral e tratados com Sozalizumabe 5mg/Kg ou placebo associados a carboplatina no D1 e etoposideo no D1, D2 e D3 dias de forma intravenosa a cada 21 dias. O regime quimioterápico foi feito até um total de 4 ciclos, enquanto o Socalizumabe seguiu até progressão de doença, toxicidade limitante ou 2 anos.  

O end point primário avaliado foi sobrevida global e os end points secundários incluíram sobrevida livre de progressão, taxa e duração de resposta, eventos adversos, imunogenicidade e qualidade de vida.  

Foram randomizados no total 498 pacientes, com idade mediana de 61,9 anos e duração mediana de follow up de 13,8 meses no grupo experimental. A maioria dos pacientes tinha doença estágio IV (90,5%), 82,5% apresentavam ECOG PS 1 e a expressão de PD-L1 foi menor do que 1% em 77,4% dos participantes.  

Na avaliação final, a sobrevida global mediana no grupo experimental foi de 13,9 meses, enquanto no grupo placebo foi de 11,5 meses, com taxas de sobrevida no primeiro ano de 56,8% vs  48,8% e no segundo ano de 20,7% e 5,9%, respectivamente, com aumento de aproximadamente 2 meses de sobrevida e redução de mortalidade em 20%. 

Os principais efeitos adversos relatados grau 3 ou mais no grupo experimental foram relacionados a toxicidade hematológica, com neutropenia, plaquetopenia e anemia em graus variados. Quanto aos efeitos imunomediados, foram reportados em 19,3% no grupo com socazolimabe e em 9,7% dos pacientes do grupo placebo, sendo hipotireoidismo o mais comum. 

O estudo atinge seu end point primário demonstrando aumento de sobrevida global no grupo tratado com quimioterapia e socazolimabe em primeira linha em pacientes com câncer de pulmão pequenas células – doença extensa, com algumas limitações trazidas pelos autores, como a ausência de comparação head to head e poucos pacientes com metástases em sistema nervoso central.