Guideline atualizado ESMO para manejo do câncer colorretal metastático em 2026

A decisão inicial para o tratamento atual do câncer colorretal metastático precisa integrar localização do tumor primário, perfil molecular, volume de doença, possibilidade de ressecção ou ablação, condição clínica do paciente e objetivo real do tratamento, porque em alguns casos, o plano é controle prolongado e em outros, ainda existe uma janela de intenção curativa, especialmente quando a doença metastática é limitada e passível de ressecção completa. 

Na prática, isso exige raciocínio organizado. Dois pacientes com metástases hepáticas podem ter condutas completamente diferentes. Um pode ir direto para cirurgia ou ablação, se tiver poucas lesões e fatores prognósticos favoráveis; outro pode precisar de tratamento sistêmico intensivo por 8 a 12 semanas antes de uma nova discussão em reunião multidisciplinar.  

Nesse contexto, a diretriz “Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up”, publicada em 2026 no Annals of Oncology e atualizada pela ESMO Guidelines Committee, não é um estudo feito em um único país, mas uma diretriz europeia e internacional, com autores de diversos centros da Europa e do Japão. O objetivo foi atualizar as recomendações para diagnóstico, estadiamento, tratamento sistêmico, tratamento locorregional e seguimento do câncer colorretal metastático, substituindo a versão anterior publicada em 2023. 

O valor do artigo está em colocar ordem em um cenário cada vez mais segmentado, com incorporação de novas drogas guiadas pelo perfil molecular (MSI-H/dMMR, RAS, BRAF V600E, HER2, KRAS G12C, NTRK, RET, POLE e POLD1). Antes de escolher o esquema, é preciso saber qual doença está sendo tratada. 

Principais recomendações 

As recomendações foram graduadas por nível de evidência e grau de recomendação. Quando havia tratamentos aprovados pela EMA ou FDA, os autores também usaram a escala ESMO-MCBS, que tenta medir a magnitude do benefício clínico. 

A população-alvo é ampla, incluindo pacientes adultos com câncer colorretal metastático. O documento aborda desde a suspeita diagnóstica até linhas tardias de tratamento. Inclui pacientes com doença potencialmente tratável com cirurgia, ablação ou radioterapia estereotáxica; pacientes com doença disseminada sem possibilidade inicial de controle local; pacientes frágeis, idosos ou não candidatos a quimioterapia combinada; e subgrupos moleculares específicos, como MSI-H/dMMR, BRAF V600E, RAS selvagem, HER2 positivo, KRAS G12C, NTRK, RET e POLE/POLD1. 

Além disso, o documento organiza recomendações para diagnóstico histológico, testes moleculares, estadiamento por imagem, reunião multidisciplinar, tratamento locorregional, primeira linha, manutenção, segunda linha, terceira linha e seguimento. Em vários pontos, a diretriz é forte. Em outros, ela é mais cautelosa, especialmente quando os dados vêm de estudos pequenos, braços únicos ou populações muito selecionadas. 

O câncer colorretal metastático precisa ser confirmado e caracterizado com rapidez 

A diretriz recomenda confirmação histológica antes do tratamento. A biópsia, em geral, deve ocorrer em até duas semanas da primeira consulta, e o resultado histopatológico idealmente deve estar disponível em até sete dias na maior parte dos casos suspeitos. 

A caracterização molecular deve ser feita no diagnóstico da doença metastática, usando tumor primário ou metástase. Os autores recomendam testar KRAS e NRAS, exons 2, 3 e 4, porque isso define quem pode ou não receber anti-EGFR. BRAF V600E deve ser avaliado tanto por valor prognóstico quanto por implicação terapêutica. MSI-H/dMMR deve ser testado para selecionar pacientes para imunoterapia e também pode orientar aconselhamento genético para síndrome de Lynch.  

HER2 deve ser investigado para identificar candidatos a tratamento anti-HER2. Quando disponível, painel multigênico pode procurar POLE, POLD1 e alterações com terapias tumor-agnósticas, como fusões NTRK e RET. Antes de fluoropirimidina, a diretriz recomenda testar deficiência de DPD. 

Estadiamento do câncer colorretal metastático 

No estadiamento, a recomendação central é TC contrastada de tórax, abdome e pelve. Para pacientes candidatos a tratamento locorregional, especialmente por metástases hepáticas, a ressonância de fígado com contraste hepatobiliar é recomendada. PET-CT não é exame de rotina para todos. Pode ser útil em situações selecionadas, como marcador tumoral elevado sem doença visível, ou para definir extensão extra-hepática em pacientes potencialmente candidatos a tratamento local ou transplante hepático. 

E sobre a doença oligometastática? 

O segundo grande bloco é a doença oligometastática. O fluxograma do artigo para doença potencialmente tratável localmente é muito útil, porque separa pacientes com metástases inicialmente tratáveis daqueles que precisam primeiro de terapia sistêmica. Em termos simples, quando todas as lesões podem ser tratadas localmente e os fatores prognósticos são favoráveis, cirurgia ou ablação podem ser consideradas logo no início.  

Quando as metástases não são facilmente ressecáveis ou que não podem ser abladas, ou quando há fatores de pior prognóstico, o caminho recomendado é tratamento sistêmico por 8 a 12 semanas, seguido de nova discussão em equipe. 

Recomendações específicas 

Há recomendações específicas importantes. A ressecção do tumor primário não é recomendada em pacientes com tumor primário assintomático e doença metastática síncrona irressecável. Isso é um ponto que ainda gera discussão na prática. A ideia é evitar cirurgia que não muda desfecho e ainda atrasa tratamento sistêmico.  

Para pequenas metástases hepáticas, menores que 3 cm, ablação térmica pode ser recomendada em vez de ressecção. Para metástases hepáticas irressecáveis e não candidatas à ablação térmica, SBRT ou braquiterapia de alta dose podem ser opções. Em doença peritoneal isolada, a diretriz recomenda cirurgia citorredutora completa, mas não recomenda quimioterapia intraperitoneal hipertérmica fora de estudos clínicos. Para metástases ovarianas, a ressecção pode ser recomendada, pois são frequentemente menos sensíveis à quimioterapia e podem causar complicações, como obstrução. 

A recomendação sobre transplante hepático chama atenção. A diretriz admite transplante como opção de intenção curativa para pacientes muito selecionados com metástases colorretais exclusivamente hepáticas, permanentemente irressecáveis, BRAF selvagem, CEA menor que 80 ng/ml, controle sustentado com tratamento sistêmico por pelo menos três meses, sem doença extra-hepática em toda a evolução, tumor primário ressecado, ECOG menor que 2 e idade entre 18 e 65 anos.  

Tumores MSI-H/dMMR 

Na primeira linha, o primeiro divisor é MSI-H/dMMR. Pacientes com tumores dMMR ou MSI-H, sem contraindicação à imunoterapia, devem receber nivolumabe mais ipilimumabe ou pembrolizumabe. A diretriz coloca nivolumabe mais ipilimumabe como recomendado e pembrolizumabe como opção quando o duplo bloqueio não for possível. Não há evidência para combinar quimioterapia com imunoterapia nesse cenário. Mesmo pacientes MSI-H/dMMR com BRAF V600E devem receber imunoterapia na primeira linha, pois os dados sugerem benefício semelhante nesse subgrupo. 

Tumores pMMR ou MSS 

Nos tumores pMMR ou MSS, a decisão muda. Para RAS mutado, FOLFOXIRI mais bevacizumabe pode ser recomendado em pacientes selecionados, desde que tenham condição clínica para tolerar. A própria diretriz limita FOLFOXIRI a pacientes com menos de 70 anos e ECOG 0-2, ou entre 71 e 75 anos com ECOG 0. Não é esquema para “paciente limítrofe”, pois é um tratamento de intensidade alta, com toxicidade gastrointestinal e hematológica que podem ser muito graves.  

Para BRAF V600E, há uma mudança importante. A diretriz incorpora FOLFOX mais encorafenibe mais cetuximabe como recomendação de primeira linha, com base no BREAKWATER, que mostrou melhora de taxa de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global em comparação com quimioterapia padrão com ou sem bevacizumabe. FOLFIRI mais encorafenibe mais cetuximabe também aparece como opção, especialmente se o paciente já recebeu oxaliplatina no adjuvante ou tem contraindicação a oxaliplatina. Se essas opções não estiverem disponíveis, quimioterapia dupla ou tripla com bevacizumabe continua sendo alternativa. 

Para RAS selvagem e BRAF selvagem, o lado do tumor primário continua sendo decisivo. Tumores primários à esquerda, da flexura esplênica ao reto, devem preferencialmente receber dupla quimioterapia com anti-EGFR, como FOLFOX ou FOLFIRI com cetuximabe ou panitumumabe. O racional é o ganho de sobrevida global observado em comparação com bevacizumabe. Em tumores de primário à direita, o benefício de anti-EGFR não se reproduz da mesma forma em desfechos de longo prazo. Nesse grupo, FOLFOXIRI mais bevacizumabe é uma estratégia preferida em pacientes aptos, e duplas com bevacizumabe também são recomendadas. 

Nos pacientes frágeis ou sem condição para combinação plena de quimioterapia, a combinação de fluoropirimidina com bevacizumabe é recomendada. Em RAS selvagem, BRAF selvagem, tumor à esquerda, 5-FU com leucovorin e anti-EGFR pode ser recomendado, e anti-EGFR isolado pode ser considerado com evidência mais baixa. 

Na manutenção, o artigo reforça uma estratégia que já entrou no cotidiano do ambulatório. Após pelo menos quatro meses de indução com oxaliplatina e bevacizumabe, pode-se manter fluoropirimidina com bevacizumabe. Após FOLFOX com anti-EGFR, fluoropirimidina com anti-EGFR pode ser usada. Interrupções completas também podem ser discutidas em bons respondedores, sabendo que pode haver pequena desvantagem em sobrevida global. A diretriz permite conversa, não impõe uma única rota de decisão. 

Decisão pela exposição prévia 

Na segunda linha, o documento organiza a decisão pela exposição prévia. Se o paciente MSI-H/dMMR ainda não recebeu imunoterapia, nivolumabe mais ipilimumabe é recomendado, e pembrolizumabe também pode ser usado. Se BRAF V600E ainda não recebeu terapia-alvo, encorafenibe mais cetuximabe é recomendado. Para a maioria dos pacientes pMMR/MSS BRAF selvagem, troca-se a espinha dorsal de quimioterapia: se recebeu oxaliplatina, vai para irinotecano; se recebeu irinotecano, vai para oxaliplatina, sempre considerando bevacizumabe ou outro antiangiogênico. FOLFIRI com aflibercepte e FOLFIRI com ramucirumabe também são recomendados após oxaliplatina. 

Como o câncer colorretal metastático virou doença de subgrupos  

Para pacientes sem alvo molecular acionável, trifluridina-tipiracil com bevacizumabe é a opção melhor sustentada na terceira linha. O estudo SUNLIGHT mostrou melhora significativa de sobrevida global e sobrevida livre de progressão com essa combinação, embora o impacto em resposta objetiva seja modesto, 6% contra 1% com trifluridina-tipiracil isolada. Regorafenibe fica recomendado após trifluridina-tipiracil com bevacizumabe, e fruquintinibe é recomendado em pacientes previamente tratados, especialmente após progressão com trifluridina-tipiracil ou regorafenibe. 

Nos pacientes molecularmente selecionados, há vários caminhos. Se RAS e BRAF são selvagens e o paciente nunca recebeu anti-EGFR, cetuximabe ou panitumumabe são recomendados em linhas tardias, independentemente do lado do primário. Se já recebeu anti-EGFR, o retratamento pode ser considerado quando o ctDNA não mostra RAS, BRAF e preferencialmente mutações de ectodomínio do EGFR. A diretriz cita metanálise com retratamento anti-EGFR guiado por ctDNA RAS/BRAF selvagem, com ORR de 18%, PFS mediana de 4 meses e OS mediana de 13 meses. 

Para HER2 positivo e RAS selvagem, tucatinibe mais trastuzumabe pode ser recomendado após fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. Trastuzumabe deruxtecana pode ser considerada em HER2 IHC 3+, independentemente do RAS, inclusive após terapia anti-HER2 prévia, mas há atenção para doença pulmonar intersticial e pneumonite, relatadas em 10% dos pacientes no estudo citado. Para KRAS G12C, presente em cerca de 3% dos cânceres colorretais metastáticos, sotorasibe com panitumumabe ou adagrasibe com cetuximabe podem ser recomendados. Para NTRK e RET, entram terapias tumor-agnósticas. Para POLE ou POLD1, mutações raras, em torno de 1%, nivolumabe pode ser recomendado em linhas tardias; uma série retrospectiva citada mostrou ORR de 89% em tumores com mutação de proofreading em POLE/POLD1, comparado a 54% em MSI-H. 

Discussão para refletir 

A principal força da diretriz é organizar o tratamento de acordo com uma lógica de prioridade. Primeiro, perguntar se a doença é MSI-H/dMMR. Depois, se é potencialmente tratável localmente. Em seguida, olhar RAS, BRAF e lado do tumor primário. Depois, pensar na intensidade possível para aquele paciente. Isso evita o automatismo no ambulatório de começar com “FOLFOX ou FOLFIRI?” antes de fazer a pergunta certa. 

Outro mérito é aproximar oncologia clínica, cirurgia, radiologia, radiologia intervencionista e radioterapia. A diretriz não trata doença metastática como sinônimo automático de tratamento sistêmico para sempre. Em doença oligometastática, pode haver intenção curativa. Em oligoprogressão, pode haver tratamento local mantendo a mesma terapia sistêmica. Em metástase hepática limitada, ablação pode competir com cirurgia em lesões pequenas. Em doença hepática exclusiva muito selecionada, podemos considerar transplante. 

A diretriz também é honesta sobre incertezas. Em várias situações, há múltiplas opções sem comparação direta perfeita. Na primeira linha de RAS/BRAF selvagem à esquerda, por exemplo, anti-EGFR com dupla quimioterapia é preferido, mas FOLFOXIRI-bevacizumabe ainda pode ser alternativa em alguns contextos. Em tumores à direita, anti-EGFR pode aumentar resposta em alguns casos, mas não é favorecido em desfechos de longo prazo. Em linhas tardias, a sequência ideal entre trifluridina-tipiracil-bevacizumabe, regorafenibe, fruquintinibe e terapias-alvo depende de perfil molecular, carga tumoral, toxicidade acumulada e necessidade de resposta. 

Para o oncologista jovem, o ponto mais importante talvez seja que o plano de tratamento precisa nascer com plano de sequência já programado mentalmente. Não basta escolher a primeira linha. É preciso pensar no que será possível na manutenção, na segunda linha, no uso futuro de anti-EGFR, na possibilidade de ctDNA para rechallenge, e na preservação do paciente para linhas posteriores.  

E quais as limitações? 

A primeira limitação é própria do formato. Esta é uma diretriz, não uma análise primária de dados. As recomendações dependem dos estudos escolhidos, da interpretação dos especialistas e da força da evidência disponível. Em áreas com ensaios fase III, a confiança é alta. Em cenários raros, como NTRK, RET, POLE/POLD1, ou mesmo algumas estratégias locorregionais, a evidência é mais limitada. 

A segunda limitação é a aplicabilidade local. A diretriz informa status regulatório EMA e FDA em vários pontos. No Brasil, disponibilidade, incorporação, custo, acesso a NGS, ctDNA, terapias-alvo e imunoterapia podem variar muito entre SUS, saúde suplementar e prática privada. Uma recomendação internacional pode ser cientificamente correta e ainda assim difícil de executar para grande parte dos pacientes. 

A terceira limitação é o risco de simplificação excessiva por fluxogramas. Eles ajudam muito, mas o paciente real raramente cabe perfeitamente em uma caixa. Idade biológica, neuropatia prévia, cardiotoxicidade por fluoropirimidina, doença autoimune, desejo do paciente, distância do centro oncológico, função hepática, função renal e suporte familiar continuam pesando. 

Mensagem prática 

Todo paciente com câncer colorretal metastático precisa sair da primeira avaliação com três questões principais bem resolvidos, que são o estadiamento sistêmico adequado, perfil molecular completo e discussão multidisciplinar quando houver qualquer possibilidade de tratamento local. 

Na primeira consulta, já devemos solicitar o status RAS, BRAF, MSI/MMR e, quando disponível, HER2 e painel ampliado devem ser pedidos cedo. ctDNA pode ajudar quando o tecido não está disponível ou quando a decisão precisa ser mais rápida. 

Na primeira linha, planeje sequencialmente. MSI-H/dMMR vai ser submetido à imunoterapia. BRAF V600E ganhou recomendação forte para combinação com encorafenibe, cetuximabe e quimioterapia quando disponível. RAS/BRAF selvagem à esquerda favorece dupla quimioterapia com anti-EGFR. Tumor à direita, RAS/BRAF selvagem, costuma favorecer bevacizumabe associado à quimioterapia, especialmente FOLFOXIRI-bevacizumabe em pacientes aptos. Paciente frágil pede plano de tratamento mais leve e adaptado. 

Na doença oligometastática, o artigo recomenda reavaliar cedo, geralmente após 8 a 12 semanas quando se inicia sistêmico, e oferecer terapia locorregional assim que for seguro. Em oncologia gastrointestinal, perder a janela cirúrgica ou ablativa pode ser tão ruim quanto escolher a droga errada. 

Nas linhas tardias, o grande recado é não se esquecer do perfil molecular. HER2, KRAS G12C, NTRK, RET, POLE/POLD1 e rechallenge anti-EGFR guiado por ctDNA podem mudar a história de pequenos subgrupos. Pequenos em porcentagem, mas grandes para o paciente que está sentado na sua frente. 

Durante tratamento ativo, reavaliação a cada 8 a 12 semanas com imagem e CEA é recomendada. Depois de ressecção radical de doença metastática com potencial de cura, a vigilância deve ser intensiva nos primeiros dois anos, quando o risco de recidiva costuma ser mais crítico. O cuidado de suporte e nutricional deve acompanhar tudo isso, porque paciente desnutrido, fatigado e sem suporte dificilmente percorre bem uma sequência longa de tratamento. 

A diretriz agrega conhecimento porque ajuda o oncologista a pensar menos em “linha de quimioterapia” e mais em estratégia. Câncer colorretal metastático em 2026 não é uma única doença. É um conjunto de cenários clínicos e moleculares que precisam ser reconhecidos logo e tratados com intenção clara e direcionada.