Crosslinking corneano para o tratamento de ceratite infecciosa de várias causas

A ceratite infecciosa é uma condição ocular grave que pode evoluir para cegueira, caracterizando-se por sintomas como dor ocular, fotofobia, hiperemia e redução da acuidade visual. As causas incluem agentes bacterianos, fúngicos, virais e parasitários, sendo o uso de lentes de contato, trauma ocular, cirurgias prévias, distúrbios da superfície ocular e imunossupressão fatores de risco conhecidos. 

O manejo clínico envolve diagnóstico etiológico preciso, terapias antimicrobianas específicas e, em casos refratários, intervenções cirúrgicas. Contudo, desafios persistem devido à crescente resistência antimicrobiana e à toxicidade potencial associada ao uso empírico e prolongado de antimicrobianos tópicos de amplo espectro. A limitada penetração dos colírios e as comorbidades oculares ou sistêmicas contribuem para desfechos desfavoráveis, como úlceras corneanas persistentes, perfuração ocular e cicatrizes. 

A presença de infecções polimicrobianas, coinfecções e distúrbios concomitantes da superfície ocular agravam o quadro clínico, dificultam o diagnóstico e retardam o tratamento. Em casos graves e refratários, a cirurgia torna-se imprescindível para evitar a progressão da infecção para estruturas intraoculares.  

O Crosslinking corneano (CXL) é uma intervenção cirúrgica que facilita a criação de ligações covalentes dentro das fibras de colágeno, aumentando sua resistência à tração e rigidez estrutural. O CXL Riboflavina-UVA emprega reações fotoquímicas, que levam a produção de oxigênio singlete (uma forma altamente reativa do oxigênio), facilitando a ligação entre as fibrilas de colágeno. 

Em relação à ceratite infecciosa, o CXL exibe mecanismos de ação diversos. Os raios UV e a riboflavina foram utilizados principalmente como fotomediadores para neutralizar patógenos, diminuindo assim a carga infecciosa. Além disso, a variante Crosslinking Corneano com Cromóforo Fotoativado para Ceratite (PACK-CXL) altera as características do colágeno, aumentando a resistência do estroma corneano às enzimas bacterianas e prevenindo a progressão da desintegração corneana.  

O CXL demonstra potencial no tratamento de ceratite, particularmente em variantes bacterianas, mas ainda há dúvidas sobre sua segurança e eficácia. Um estudo recente sobre o tema teve como objetivo avaliar a eficácia e a segurança do CXL no tratamento de ceratite infecciosa.

Veja também: Ceratite infecciosa e lentes de contato: O que precisamos saber?

Métodos 

Realizada revisão da literatura científica publicada até agosto de 2024. Apenas revisões sistemáticas foram consideradas. Não foram impostas restrições quanto à data ou ao país de origem dos estudos. A realização de agrupamento de dados e análise meta-guarda-chuva não foi viável com base nas revisões sistemáticas incluídas, portanto, os desfechos de cada estudo foram relatados de forma descritiva.  

Resultados 

Cinco revisões sistemáticas atenderam aos critérios de elegibilidade. As revisões sistemáticas incluídas foram publicadas entre 2016 e 2023, em 5 países.  Em 2 dos 5 estudos, apenas ensaios clínicos randomizados foram incluídos; no entanto, séries de casos e relatos de caso foram incluídos no restante das revisões sistemáticas. Todas as revisões sistemáticas se concentraram no uso de PACK-CXL e CXL convencional em ceratites infecciosas; no entanto, o estudo de Marasini et al. se concentrou principalmente no uso de várias formas de radiação UV em condições infecciosas, incluindo ceratite corneana aguda. 

Entre os desfechos analisados nesses estudos, a duração da reepitelização, a taxa de cicatrização da ceratite e a necessidade de ceratoplastia penetrante definitiva foram as métricas mais frequentemente abordadas. 

Para todos os desfechos que apresentaram resultados estatisticamente significativos, a robustez da evidência foi avaliada como fraca. A taxa de cicatrização nos estudos de caso foi quantificável, demonstrando uma eficácia de 86% após intervenções de CXL. Apesar das diferenças nos aspectos metodológicos em relação ao uso de CXL, essa taxa de cicatrização parece clinicamente aceitável (variando de 43,09% a 86,45%). Até 15,71% dos casos necessitaram de ceratoplastia, principalmente em condições de emergência. 

Discussão 

Do ponto de vista fisiopatológico, o CXL aumenta a resistência do colágeno à digestão enzimática, exerce ação antimicrobiana via geração de oxigênio singlete e induz apoptose de ceratócitos, reduzindo a opacificação pós-inflamatória. O CXL não apenas inativa ou erradica patógenos ao danificar os ácidos ribonucleicos, mas também tem um efeito citotóxico direto sobre as células inflamatórias, diminuindo a reação inflamatória associada à resposta imune.  

O CXL também pode induzir a apoptose de ceratócitos na parte anterior da córnea, reduzindo a transformação de ceratócitos ativados em fibroblastos, resultando em menor opacidade da córnea após o CXL. O efeito oxidante da UV-A combinada com a riboflavina é a principal via de dano celular, envolvida na erradicação de patógenos em úlceras de córnea. Dados in vivo e in vitro sugerem que protocolos acelerados de CXL (30 mW/cm²) podem apresentar maior eficácia bactericida em úlceras corneanas, especialmente considerando a menor penetração da radiação UVA em córneas infectadas. 

A revisão demonstrou que o PACK-CXL tem eficácia comparável à terapia antimicrobiana isolada em relação à cicatrização e aos desfechos visuais, com menor taxa de complicações. Entretanto, limitações foram observadas em infecções com infiltração estromal profunda.

Os estudos clínicos revisados relatam que o PACK-CXL pode acelerar a reepitelização, reduzir a necessidade de intervenções cirúrgicas e diminuir o tempo total de tratamento em pacientes com ceratite fúngica, embora os casos com infiltração profunda e melting corneano apresentem maior risco de falha terapêutica.  

Isso ocorre, pois as infecções fúngicas na córnea não apenas desencadeiam uma resposta imune que libera mediadores inflamatórios, mas também aumentam a atividade de enzimas que degradam o colágeno da córnea, potencialmente levando à fusão e perfuração da córnea. O uso concomitante de colírios antifúngicos tópicos pode retardar a cicatrização, agravando a toxicidade epitelial.  

A profundidade do infiltrado e a resposta inflamatória associada são fatores críticos para o sucesso do tratamento. A eficácia do PACK-CXL parece estar restrita às infecções localizadas no estroma anterior ou médio, sendo contraindicado em casos com acometimento profundo, pelo risco de perfuração corneana.  

Dessa forma, é essencial avaliar a topografia da lesão infecciosa e a profundidade do infiltrado antes da indicação do procedimento. A tomografia de coerência óptica do segmento anterior tem se mostrado útil para monitoramento e seleção dos casos.  

Limitações 

• Os resultados sobre a eficácia desse método na cicatrização de ceratite e na melhora do resultado visual são heterogêneos, sendo necessários ensaios clínicos mais abrangentes para aprofundar essa questão. 

• Evidências sobre sua eficácia na ceratite por Acanthamoeba permanecem limitadas. 

Mensagem prática 

O PACK-CXL surge como uma estratégia adjuvante promissora para o tratamento da ceratite infecciosa, com potencial de retardar ou evitar a necessidade de ceratoplastias de urgência. O PACK-CXL não foi aprovado como tratamento de primeira linha para ceratite infecciosa, mas é uma intervenção terapêutica adjuvante à terapia antimicrobiana padrão.