Sonic Hedgehog, o vilão Robotnik e a Neurociência

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Sonic the Hedgehog é uma franquia de jogos criado pela Sega e protagonizada por seu mascote Sonic the Hedgehog que fez muito sucesso na década de 90. A série contava as aventuras de Sonic, um ouriço azul com a habilidade de correr em alta velocidade, que deveria impedir os planos do cientista Dr. Ivo ”Eggman” Robotnik de dominar o mundo.

Nessa mesma década, Sonic the Hedgehog, o já popular herói azul e com espinhos nas costas, deu seu nome a uma proteína que é responsável pela proliferação e diferenciação de células-tronco neurais, responsável por controlar o tamanho e a forma das estruturas cerebrais durante o rápido desenvolvimento embrionário.

O gene hedgehog (HH) foi primeiro identificado nos clássicos estudos de Eric Wieschaus e Christiane Nüsslein-Volhard em Heidelberg, publicados em 1978. Essas investigações renderam a eles o Prêmio Nobel de 1995, junto do geneticista Edward B. Lewis, por identificar os genes que controlam o padrão de segmentação nos embriões de Drosophila melanogaster (mosca-de-frutas). O fenótipo mutante com perda de função do gene HH gera embriões cobertos de dentículos (pequenas projeções pontiagudas, como espinhos), lembrando um ouriço (em inglês, hedgehog), por isso o nome em homenagem ao jogo.

Pesquisas com o objetivo de encontrar um hedgehog equivalente em mamíferos revelaram três genes homólogos. Os dois primeiros a serem descobertos, desert hedgehog e indian hedgehog, receberam o nome de espécies de ouriços, enquanto o sonic hedgehog ganhou o nome do personagem de videogame, sendo cada um dos três expressos em diferentes fases do desenvolvimento embrionário em diferentes tecidos e podendo ter funções biológicas distintas. Apesar do funcionamento da via Hedgehog (HH) ter sido, inicialmente, descrito em Drosophila, grande parte dos componentes desta via são preservados em humanos.

A família de sinalizadores proteicos Hedgehog (HH) desempenha um papel de destaque no desenvolvimento embrionário de invertebrados e vertebrados, através da secreção de proteínas que controlam autocrina e paracrinamente, a proliferação e diferenciação celular, desempenhando um papel importante na fina regulação da organogênese em vertebrados, como o crescimento dos dedos nos membros e desenvolvimento cerebral.

A SHH é o ligante mais bem estudado da via de sinalização hedgehog. Muitos defeitos embrionários e doenças resultam de mutações nesta via, de modo que a regulação temporal e espacial da sinalização SHH é essencial para a organogênese adequada. SHH continua também importante em adultos, controlando a divisão celular de células-tronco adultas, podendo causar a proliferação do número normalmente pequeno de células-tronco neurais adultas no hipocampo, além de estar associada ao desenvolvimento de alguns tipos de câncer. A sua ação pode ser inibida por uma molécula conhecida como Robotnikinin (isso mesmo, o vilão do jogo). Dessa forma a proteína tem importância tanto na resposta à células trono embrionárias, como em células-tronco de adultos.

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As primeiras evidências de envolvimento da via SHH no desenvolvimento de tumores foi demonstrado em Carcinomas Basocelulares (CBC) esporádicos e associados à Síndrome do Carcinoma Basocelular Nevóide (SCBCN). Desde então, a mutação da via HH tem sido relacionada com um número crescente de tumores humanos, como câncer de próstata, estômago, sistema nervoso, pulmão, cólon, esôfago e pâncreas.

Segundo os autores, esta proteína SHH é responsável por cerca de 30% de todos os meduloblastomas e é uma via ativada em cerca de um terço de todos os cânceres em humanos. Embora a via de sinalização da proteína SHH apresente claramente um papel fundamental em muitos meduloblastomas, o mecanismo básico pelo qual é controlada não tinha ainda sido clarificado. Pouco se sabe sobre o mecanismo pelo qual o ligante HH atua nas células cancerígenas, mas tem sido sugerido que a superexpressão de ligante HH também pode exercer papel relevante para a proliferação e sobrevivência do tumor e metástases.

Um grande desafio para o potencial valor terapêutico de células-tronco embrionárias e adultas é compreender como essa regulação molecular acontece. Sabendo-se dessa participação da via SHH no desenvolvimento e progressão tumoral, muitos estudos, atualmente, analisam a interferência terapêutica nessa via, podendo reduzir a proliferação das células tumorais ou possibilitando a regeneração neuronal. Assim, um campo de pesquisa promissor surge, abrindo a possibilidade para futuros tratamentos para doenças Alzheimer, Parkinson e Huntington ou no tratamento de lesões pós-trauma crânio encefálico.

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Referências:

• Tickle C, Towers M. Sonic Hedgehog Signaling in Limb Development. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2017;5:14.
• Gilbertson RJ: Medulloblastoma: Signalling a change in treatment. Lancet Oncol 5:209-218, 2004.
• Evans DG, Oudit D, Smith MJ, et al First evidence of genotype–phenotype correlations in Gorlin syndrome Journal of Medical Genetics Published Online First: 08 June 2017.
• Stanton BZ1, Peng LF. Small-molecule modulators of the Sonic Hedgehog signaling pathway. Mol Biosyst. 2010 Jan;6(1):44-54.
• Vijay Ramaswamy, Michael D. Taylor Medulloblastoma: From Myth to Molecular. J Clin Oncol. 2017.