Neutropenia febril persistente: terapia antifúngica empírica é sempre indicada?

Neutropenia febril é uma emergência clínica comum em pacientes oncológicos, principalmente naqueles com doenças hematológicas (ex.: leucemia aguda).

Indivíduos neutropênicos apresentam mecanismos de defesa imunológica comprometidos e, portanto, ficam suscetíveis a infecções graves. A febre deve ser considerada um sinal de infecção nesses pacientes, mesmo sem outros sinais ou sintomas, uma vez que, com a ausência de resposta imune adequada, pode não haver outras manifestações associadas.

Infecções fúngicas são mais frequentes em pacientes com neutropenia severa (neutrófilos < 500/mm³) e prolongada (≥ 7 dias). Candida sp e Aspergillus sp são os agentes mais comuns nas infecções fúngicas invasivas: Candida sp principalmente nos indivíduos que não recebem profilaxia antifúngica, e Aspergillus sp naqueles que recebem fluconazol profilático.

Muitas vezes, na prática clínica, terapia antifúngica empírica é instituída quando há persistência da febre em neutropênicos a despeito da antibioticoterapia de amplo espectro. No entanto, nem sempre tal conduta é a mais apropriada e pode acabar resultando em mais malefícios do que benefícios para os pacientes.

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Estudo comparativo

Recentemente, foi publicado um artigo no Journal of Clinical Oncology que teve como objetivo comparar o impacto da terapia antifúngica empírica x guiada no contexto de neutropenia febril persistente.

No estudo, 413 indivíduos com neoplasias hematológicas foram randomizados em dois grupos: terapia antifúngica empírica após o quarto dia de febre persistente x terapia antifúngica iniciada após evidência laboratorial e/ou radiológica de infecção fúngica invasiva. Foi utilizado um índice chamado D-index, que avalia a gravidade e a duração da neutropenia: quanto maior o D-index, mais severa e prolongada é a neutropenia. No grupo de pacientes randomizados para conduta expectante, o valor de D-index também foi considerado para início do tratamento antifúngico: o tratamento foi iniciado quando o valor de D-index aumentava, ou seja, quando o paciente apresentava neutropenia grave e persistente.

Os resultados mostraram não inferioridade em postergar o início de tratamento antifúngico nos casos de neutropenia febril persistente (particularmente nos pacientes com baixo risco de infecção fúngica – ex.: neutropenia leve e/ou curta), após comparação das taxas de incidência de infecções fúngicas invasivas e de sobrevida entre os dois grupos. A conduta proposta reduziu o uso de agentes antifúngicos e consequentemente o custo do tratamento.

Complicações e cuidados

Importante ressaltar que o adiamento da administração terapêutica de antifúngico pode resultar em aumento da taxa de mortalidade se o seguimento do paciente não for adequado. Para que tal conduta seja adotada, é imprescindível a realização rotineira de exames laboratoriais e de imagem. Em instituições nas quais isso não seja possível, a terapia empírica permanece como recomendação. Além disso, quando há alto risco de infecção fúngica invasiva (ex.: neutropenia grave e prolongada, alta prevalência de infecção fúngica no local), iniciar empiricamente o tratamento antifúngico ainda parece ser a melhor estratégia, independente de outros fatores.

Outro ponto que merece destaque é a necessidade de se avaliar outros fatores que interfiram na imunidade celular e humoral dos pacientes (ex.: uso de drogas imunossupressoras), e não apenas a gravidade e duração da neutropenia. A administração de profilaxia antifúngica, bem como o agente utilizado, antes do episódio de neutropenia febril também devem ser considerados para definição de conduta diante de paciente com neutropenia febril persistente.

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Referências Bibliográficas:

• Kanda Y, et al. D-Index–Guided Early Antifungal Therapy Versus Empiric Antifungal Therapy for Persistent Febrile Neutropenia: A Randomized Controlled Noninferiority Trial. Journal of Clinical Oncology. 2020;38(8):815-822. doi: 10.1200/JCO.19.01916.