ASH 2025: Tratamento de combinação tripla a pacientes com LMA FLT3-mutada

No ASH 2025, a dra Roberta Azevedo (MD Anderson) apresentou o seguimento de três anos do estudo fase II avaliando a combinação tripla azacitidina (AZA), venetoclax (VEN) e gilteritinibe (GILT) em pacientes com LMA recém-diagnosticada FLT3-mutada inelegíveis a quimioterapia intensiva. Ela iniciou sua apresentação justificando o racional biológico dessa associação, que se baseia na forte sinergia pré-clínica entre VEN e inibidores de FLT3, com bloqueio convergente de vias antiapoptóticas, e o próprio MD Anderson já havia mostrado previamente que a combinação tripla alcançava taxas de MRD- negatividade próximas de 90%, muito superiores às de AZA+VEN isoladamente. 

A população avaliada foi pequena. Abaixo, vocês veem como o regime foi administrado: 

Basicamente, os pacientes receberam: 

• Indução
   

• AZA 75 mg/m² D1–7
   

• VEN 400 mg D1–28
   

• GILT 80 mg D1–28
   

• Avaliação de medula óssea no D14:
  Se aplasia ou blastos <5%, VEN e GILT eram suspensos imediatamente até recuperação.
   

• Consolidação (ciclos 2–24)
   

• AZA D1–5
   

• VEN apenas 7 dias por ciclo (padrão institucional)
   

• GILT contínuo
   

• Manutenção após ciclo 24
   

• Gilteritinibe em monoterapia
   

População 

Entre 2020 e 2022, 30 pacientes foram incluídos (mediana 71 anos; 30% ≥75 anos). Deles: 

• FLT3-ITD: 73%
   

• FLT3-TKD: 27%
   

• Mutação em via RAS: 23%
   

Eficácia 

A taxa de resposta foi excepcional: 

• CR/CRi: 100% (nenhuma mortalidade na indução!!!)
   

• Quando à DRM negativa, tivemos uma taxa de 93% — reforçando profundidade de resposta sem precedentes em LMA FLT3-mutada inelegível
  (consistente com dados prévios do MD Anderson mostrando DRM– em ~90% dos pacientes)
   

Transplante e desfechos pós-resposta 

Entre os 30 pacientes que responderam: 

• 14 (47%) foram encaminhados ao transplante alogênico
   

• 5 morreram em CR
   

• 3 recaíram
   

• 8 recaíram globalmente no estudo e continuam em seguimento
   

Entre os pacientes que recaíram: 

• Mediana de duração de resposta: 19,9 meses
   

• 67% perderam a mutação FLT3 na recaída (mostrando escape biológico)
   

• 75% apresentaram evolução clonal
   

Sobrevidas 

Com seguimento mediano de 41,5 meses: 

• RFS (mediana): 23,4 meses
   

• OS (mediana): 29,7 meses
   

• RFS e OS superiores em FLT3-TKD vs ITD
   

• ITD: RFS 17 meses; OS 21,8 meses
   

• TKD: RFS 38,5 meses; OS não alcançada
   

• A idade não afetou prognóstico (≥75 anos vs <75)
   

• Mutação em via RAS mostrou tendência a pior prognóstico, porém sem significância estatística
   

Notavelmente, transplante alogênico não melhorou a sobrevida, provavelmente influenciado pela alta mortalidade relacionada ao TMO (5/14 transplantados morreram em CR). 

 

Padrão de resposta baseado em FLT3-TKD vs ITD 

RFS por subtipo FLT3 

FLT3 subtype	N	Median RFS	1-year RFS	2-year RFS	3-year RFS
ITD	22	17.0 months	64%	41%	32%
TKD	8	38.5 months	100%	75%	75%

OS por subtipo FLT3 

FLT3 subtype	N	Median OS	1-year OS	2-year OS	3-year OS
ITD	22	21.8 months	77%	50%	36%
TKD	8	Undefined	100%	75%	75%

 

Padrão da recaída 

A apresentadora mostrou que 67% das recaídas já não esboçaram FLT3 mutado, e 75% apresentavam sinais citogenéticos e moleculares de evolução clonal, conforme tabela abaixo: 

 

Patient	FLT3 type	Co-mutations at diagnosis	Co-mutations at relapse
#1	ITD	RUNX1, KRAS	RUNX1, GATA2
#2	TKD	TET2, NRAS, SF3B1, SMC1A, STAG2, BCORL1	DNMT3A, NRAS, ZRSR2, GATA2
#3	ITD	DNMT3A, PTPN11, U2AF1, TET2	BCOR, DNMT3A, PTPN11, U2AF1, TET2
#4	TKD	DNMT3A, RUNX1	DNMT3A, RUNX1, IKZF1
#5	TKD	BCOR, DNMT3A, SH2B3, U2AF1	BCOR, DNMT3A, EZH2, NRAS
#6	ITD	DNMT3A, WT1	FLT3-TKD (VAF 5%)
#7	TKD	—	—

 

Toxicidade e manejo 

O regime mostrou toxicidade moderada e manejável: 

• Infecções durante indução: 27%
   

• Infecções na consolidação: 48%
   

• Neutropenia febril ≥G3: 40% 
   

• Sepse ≥G3: 17%
   

A medicação com maior necessidade de ajuste foi venetoclax (48%), seguida de: 

• Azacitidina: 44%
   

• Gilteritinibe: 28%
   

A principal causa de descontinuação precoce foi o encaminhamento para transplante. 

Os pacientes receberam mediana de 3 ciclos, embora alguns tenham completado até 36 ciclos. 

Pontos adicionais relevantes 

• O estudo não teve tamanho amostral suficiente para avaliar o papel prognóstico da MRD de forma definitiva.
   

• Quando questionada sobre o uso de venetoclax por 7 dias, a investigadora destacou que este é o padrão institucional do MD Anderson para consolidação em tripla combinação, provavelmente pois esse esquema triplo é reconhecidamente muito mielotóxico.
   

• Os resultados reforçam que a sinergia VEN + GILT parece ser um dos motores da profundidade de resposta, permitindo DRM negativa  muito elevada e respostas prolongadas.