ASH 2025: E se reduzíssemos o tempo de azacitidina em pacientes inelegíveis a QT?

A sessão de ensaios clínicos em leucemia mieloide aguda no sábado de manhã do ASH 2025 estava lotada, e não era para menos. As apresentações traziam informações importantes para quem lida com estes pacientes no dia a dia, especialmente os inelegíveis à quimioterapia intensiva.  

Neste ensejo, Klaus Metzeler, da University Hospital Leipzig, apresentou dados iniciais do VenAZA-5S, um estudo de fase II que busca responder a uma pergunta extremamente pragmática para hematologistas que tratam LMA em pacientes inelegíveis à quimioterapia intensiva: seria possível encurtar o curso de azacitidina (AZA) de sete para cinco dias por ciclo, mantendo 28 dias de venetoclax (VEN), sem perda substancial de eficácia e possivelmente com menor toxicidade hematológica? 

O racional deriva diretamente da experiência do VIALE-A, no qual 78% dos respondedores tiveram atrasos de ciclo por citopenias prolongadas, obrigando clínicas no mundo real a reduzir empiricamente a exposição a AZA ou a VEN — decisões até então tomadas sem evidência prospectiva. 

O VenAZA-5S (NCT05833438) é um estudo multicêntrico, de braço único, fase II, desenhado para gerar dados prospectivos de segurança, tolerabilidade e atividade da combinação AZA 75 mg/m² nos dias 1–5 + VEN 400 mg nos dias 1–28 em ciclos de 28 dias. Foram incluídos pacientes com LMA recém-diagnosticada, inelegíveis à indução intensiva por idade ≥75 anos e/ou comorbidades significativas. 

O desfecho primário foi cCR (CR + CRi) após até seis ciclos. Desfechos secundários incluíram ORR, sobrevida livre de evento e sobrevida global (SG). 

População e características basais 

Entre maio de 2023 e abril de 2025, 45 pacientes foram incluídos em 11 centros alemães, idade mediana 81 anos (66–91), e ECOG ≥2 em aproximadamente um terço. A coorte foi composta por 49% LMA-MRD, 47% LMA de novo e 2 casos pós-quimioterapia. Pelo ELN 2022, 6,7% tinham risco favorável, 37,8% intermediário e 48,9% adverso.
A mediana da duração dos ciclos 1, 2 e 3 foi, respectivamente, 36, 30 e 36 dias, refletindo o impacto de citopenias na prática clínica real. 

Resultados de eficácia 

Na análise preliminar, a taxa de cCR foi de 53,3% (24/45 pacientes; dois ainda não avaliáveis), com ORR de 60%. O seguimento mediano foi de 11,5 meses, e a mediana de SG foi de 11,1 meses, um resultado razoável considerando a idade avançada e o alto percentual de risco adverso. 

Com os dados expandidos apresentados posteriormente, observou-se: 

• cCR/CRi: 51,5% (no VIALE-A era 66%, mas com população mais jovem e menos adversa).
   

• ORR: 57,8%.
   

• Entre os 13 não respondedores, 6 não completaram o primeiro ciclo , e a maioria tinha >80 anos, evidenciando fragilidade extrema que pode ter atuado como limitante do tratamento e pior desfecho.
   

• Mediana de SG: 9,8 meses no conjunto total, com seguimento de 16,7 meses.
   

• SG dos respondedores: 12,4 meses.
   

• SG dos não respondedores: 2,8 meses.
   

• Mediana de ciclos administrados: 3.
   

• Nos ciclos 1–5, a mediana de dias de VEN realmente tomados foi de 28 dias, caindo para 21 dias apenas a partir no ciclo 5, sugerindo boa tolerabilidade do backbone mesmo com AZA encurtada.
   

• Quatro pacientes foram encaminhados ao transplante alogênico, reforçando que o regime pode servir como ponte para TMO em selecionados.
   

Segurança e toxicidade 

Eventos hematológicos grau ≥3 ocorreram em 67% dos pacientes.
Com a análise mais detalhada: 

• Neutropenia grau ≥3: 36%
   

• Neutropenia febril grau ≥3: 13%
   

• Infecções grau ≥3: 38%
   

• Mortalidade em 30 dias: 11% (5/45)
   

• 29 óbitos totais foram reportados ao longo do estudo.
   

Embora a mortalidade precoce não seja negligenciável, ela reflete a altíssima fragilidade da coorte, com idade mediana >80 anos em muitos casos. 

Comparações com VIALE-A: por que devem ser interpretadas com cautela 

Os autores enfatizam que não é apropriado comparar diretamente os resultados do VenAZA-5S com o VIALE-A, pois: 

1. A mediana de idade no VIALE-A era mais baixa 

1. A proporção de risco adverso ELN era menor no VIALE-A. 

1. O VenAZA-5S incluiu pacientes mais frágeis, com múltiplas comorbidades.
    

Assim, diferenças como cCR/CRi (51,5% vs. 66%) não implicam perda real de eficácia — refletem populações distintas. 

Aspectos adicionais relevantes 

• Dados randomizados prévios em SMD já sugeriam que AZA 5 dias pode ser igualmente eficaz e menos tóxica que 7 dias, reforçando o racional do VenAZA-5S.
   

• Os pacientes receberam até 6 ciclos de AZA 75 mg/m² + VEN 400 mg; respondedores continuaram o tratamento.
   

• MRD ainda não foi avaliado, mas, quando questionados por Courtney DiNardo, os autores afirmaram que já possuem dados de NGS, a serem apresentados em publicações futuras.
   

• Referência adicional apresentada: Wei, Loo & Daver, Blood 2025.
   

Implicações práticas 

O VenAZA-5S traz um respaldo prospectivo importante a uma prática já adotada empiricamente em muitos centros: reduzir a exposição à azacitidina para cinco dias em pacientes extremamente frágeis, sem sinal claro de perda dramática de eficácia. 

Para a realidade brasileira — marcada por limitações de hospital-dia, dificuldade de deslocamento e pacientes frequentemente idosos e vulneráveis — um esquema de cinco dias de AZA pode representar um equilíbrio particularmente vantajoso entre logística, tolerabilidade e atividade antileucêmica. 

Eu pessoalmente fui conversar com o autor do trabalho para tirar algumas dúvidas de minha prática, que ele gentilmente respondeu da seguinte forma: 

• Você chegou a estratificar entre os eventos de neutropenia quantos % se deram durante C1 e C2, onde geralmente ainda temos um contribuinte da própria leucemia em atividade, e aqueles pós C2, que se devem exclusivamente a toxicidade do tratamento? 

Resposta: Sim, a grande maioria das neutropenias se deu no início do tratamento, e aquelas que ocorreram após este momento dificilmente evoluíram para neutropenia febril. 

• Você consideraria, além de reduzir a duração da azacitidina, reduzir a dosagem administrada para pacientes mais frágeis? 

Resposta: Até o momento eu não tenho como responder isso com base em dados, pois isso ainda não foi avaliado prospectivamente. A minha impressão inclusive é de que, talvez, no primeiro ciclo, estes pacientes necessitem da dose habitual de azacitidina e até mesmo dos 7 dias, ao invés de 5 dias. Isso poderia elevar nossa taxas de resposta completa composta, embora eu tenha explicado que não devemos “mirar” nosso resultado no VIALE-A por serem populações diferentes. Mas, certamente, esse estudo nos permite ter mais segurança em reduzir os dias de azacitidina nessa população específica. 

 

Abaixo, você confere os principais resultados deste estudo! 

Principais resultados do estudo VenAZA-5S  

Desfecho	Resultados
População	45 pacientes com LMA recém-diagnosticada, inelegíveis à quimio intensiva (idade mediana 81 anos)
Risco ELN 2022	6,7% favorável; 37,8% intermediário; 48,9% adverso
Esquema	AZA 75 mg/m² d1–5 + VEN 400 mg d1–28 (ciclos de 28 dias)
cCR (CR + CRi)	53,3% inicialmente; análise expandida: 51,5%
ORR	60% inicialmente; análise expandida: 57,8%
Mediana de SG	11,1 meses na análise preliminar; 9,8 meses na análise ampliada (FUP 16,7 meses)
SG respondedores	12,4 meses
SG não respondedores	2,8 meses
Mediana de ciclos	3 ciclos
Dias efetivos de VEN por ciclo	28 dias nos ciclos 1–4; 21 dias no ciclo 5
Toxicidade hematológica ≥ G3	67%; neutropenia G≥3: 36%
Neutropenia febril ≥ G3	13%
Infecções ≥ G3	38%
Mortalidade 30 dias	11%
Óbitos totais reportados	29
Transplante subsequente	4 pacientes
Observações importantes	População mais idosa e de maior risco que VIALE-A, impedindo comparações diretas; dados de MRD ainda pendentes; NGS será apresentado futuramente