ASH 2024: O tratamento de LLC pode ser guiado por doença residual mínima?

A dra. Lindsey Roeker trouxe a discussão acerca da utilidade da aferição da doença residual mínima para guiar a duração do protocolo com venetoclax + obinutuzumabe em pacientes com leucemia linfoide crônica na terça feira, dia 10 de dezembro. Ela iniciou sua explanação com o restrospecto da efetividade do esquema, com sobrevida livre de progressão de 76,2 meses já reportada.  

O estudo envolveu 100 pacientes e a duração do tratamento dependeria dos resultados de avaliação de doença residual mínima (DRM) por sequenciamento de próxima geração (NGS) em sangue periférico nos ciclos sete, nove e doze de tratamento (lembrando que o protocolo venetoclax  + obinutuzumabe conta com dose ciclos de venetoclax e seis de obinutuzumabe). O desfecho primário do estudo era sobrevida livre de progressão em 36 meses, e dentre os objetivos secundários, o mais importante era o dos cutoffs de avaliação de DRM: uMRD6 (indetectável com limite de detecção de 10-6), uMRD5 (indetectável com limite de detecção de 10-5) e uMRD4 (indetectável com limite de detecção de 10-4). 

No primeiro dia do sétimo ciclo, era feita avaliação do DRM, e se estivesse em Umrd6, o exame seria repetido no início do ciclo nove. Aqueles que se mantivessem em Udrm6 teriam o seu tratamento interrompido e seriam apenas observados. Caso apresentassem DRM positiva no início do sétimo ciclo, a avaliação só seria repetida no final do décimo segundo ciclo. Estando em Umrd5 ao início do décimo segundo ciclo, eles completariam o décimo segundo ciclo sem ciclos adicionais. Estando ainda com DRM positiva no décimo segundo ciclo com limite de detecção de 10-5, o paciente receberia mais doze ciclos de venetoclax monoterapia. 

Quanto às características da coorte, chamou a atenção o fato de haver 49% dos pacientes com IGHV mutado, 49% não mutado e 16% com mutação do TP53. 

Resultados

• Como esperado, com uma mediana de follow-up de 27 meses, a sobrevida livre de progressão em dois anos foi de 92%, e a sobrevida global foi de 95%. 

• Um terço dos pacientes apresentou neutropenia graus 3 ou mais, mas neutropenia febril só ocorreu em 3% dos pacientes. 

• A sobrevida livre de progressão dos pacientes que descontinuaram o tratamento no nono ciclo (por estarem em uMRD6 desde o ciclo sete) não foi estatisticamente diferente daquela observada nos que descontinuaram apenas no décimo segundo ciclo (Umrd5 no início do décimo segundo ciclo). 

• Alguns fatores foram associados a maior chance de estar em Umrd6 no início do sétimo ciclos, como ECOG 1, maiores comorbidades e trissomia do 12 na citogenética. Sobre a citogenética destes pacientes bons respondedores, 58% eram IGHV não mutado e 42% eram IGHV mutados. 

• Todos os pacientes em Umrd6 no início do sétimo ciclo mantiveram essa resposta no início do nono ciclo, enquanto ainda estavam em uso do venetoclax. Naturalmente, à medida que ficavam sem a terapia após sua descontinuação, a doença residual mínima foi emergindo. Por outro lado, se o paciente chegasse ao sétimo ciclo com Umrd5, era possível aprofundar essa resposta e alcançar Umrd6 no início do décimo segundo ciclo. 

 

Mensagem prática

Se o seu paciente após seis ciclos de venetoclax + obinutuzumabe ainda não alcançou a DRM  negativa a 10-6, vale a pena manter o tratamento mesmo assim, pois ele pode alcançar no próximos ciclos. 

Se o seu paciente está em DRM negativa a 10-6 após seis ciclos e se mantém após oito ciclos, provavelmente ele não precisaria de ciclos adicionais de venetoclax.  

Cuidado: a DRM medida com sensibilidade de 10-6 é por NGS! No Brasil, a maioria das aferições de DRM é por imunofenotipagem de sangue periférico, cujo limite de detecção é bem menos sensível, de 10-4. Os dados do estudo não se estendem a estes pacientes cuja monitorização de DRM se dá somente por citometria de fluxo.