ASH 2024: Azacitidina + venetoclax + inibidor de FLT3 é novo padrão para LMA?

A edição 66 do Congresso da American Society of Hematology (ASH 2024) trouxe diversos estudos em andamento que testam associações de drogas alvo com o já consolidado regime de tratamento para leucemia mieloide aguda à base de azacitidina + venetoclax. Na sessão que ocorreu no domingo de 08 de dezembro, foi a vez do dr Nicholas Short do MD Anderson Cancer Center trazer os resultados da análise retrospectiva de estudos de fase 2 em andamento que exploram a segurança e eficácia do esquema à base de azacitidina + venetoclax + inibidores de FLT3 (podendo variar qual inibidor a depender do estudo). 

O Dr Short iniciou sua apresentação mostrando o background no qual foi construída a ideia do estudo. Atualmente, os pacientes com diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) com mutação do FLT3 são tratados com quimioterapia intensiva e midostaurina na primeira linha, enquanto aos pacientes unfit para quimioterapia intensiva é reservado o tratamento com azacitidina e venetoclax. Neste último grupo, os desfechos são dramáticos, com mediana de sobrevida global de 9.9 meses e taxa de resposta global de 63% (Konopleva,M, et al. Clin Cancer Research 2022). 

Um estudo fase 2 com azacitidina + venetoclax + gilteritinibe em primeira linha de tratamento já havia mostrado taxa de resposta completa de 96% e sobrbevida global de 72% (Short,NJ et al. JCO 2024).  

A apresentação do dr Short foi uma análise retrospectiva de um estudo conduzido no MD Anderson Cancer Center com pacientes que receberam o esquema triplo. 

Desenho do estudo

Pacientes com diagnóstico novo de LMA FLT3mut

Primeiro ciclo (indução): Azacitidina 75mg/m² por sete dias subcutânea, venetoclax 400mg/d via oral por 28 dias e gilteritinibe 80mg/d VO com plano de uso por 28 dias.  Para mitigar toxicidades, era feita avaliação medular no 14º dia, e se houvesse resposta citomorfológica completa, o venetoclax e o gilteritinibe era interrompido até o próximo ciclo

Consolidação: Azacitidina por apenas 5 dias, Venetoclax por 7 dias e gilteritinibe contínuo

 Métodos

Ao todo, 73 pacientes foram tratados, com mediana de idade de 70 anos, sendo que todos receberam azacitidina + venetoclax, e o inibidor de FLT3 variou entre eles: 

•  67% receberam gilteritinibe, 25% receberam quizartinibe, 7% receberam sorafenibe e 1% recebeu midostaurina. 

• 80% dos pacientes apresentavam FLT3-ITD. 

Resultados

Taxa de resposta global de 93% – 82% resposta completa, 48/59 (81%) dos respondedores atingiram doença residual mínima negativa.    30 pacientes (41% da coorte) receberam transplante alogênico de medula óssea, com 6 óbitos relacionados a ele (com mortalidade relacionada a terapia de 20%).   13 pacientes recaíram  Com mediana de seguimento de 26 meses, com estimativa de mediana de sobrevida livre de recaída de 28.8 meses com sobrevida livre de recaída em 3 anos estimada de 43%.  Mediana de sobrevida global de 38 meses.   Observando especificamente a população FLT3-ITD, este trabalho mostrou mediana de sobrevida global de 28 meses, comparado a já conhecida mediana de sobrevida global de 9.9 meses do mesmo grupo no estudo VIALE-A.

A presença de comutação com NPM1 não fez diferença em termos de desfechos clínicos, o que está alinhado com estudos mais recentes mostrando que talvez a estratificação prognóstica baseada no European Leukemia Net 2022 não se aplique adequadamente a pacientes que recebem terapias a base de azacitidina + venetoclax. 

Como mutações do RAS já foram descritas como mecanismos de resistência a venetoclax e inibidores de FLT3, a coorte RAS mutada foi avaliada separadamente e confirmou o prognóstco reservado dessa população, com mediana de sobrevida global de 24 meses. 

Não houve diferença de sobrevida global entre os pacientes que receberam transplante alogênico de medula óssea e os que não receberam, mesmo quando estratificados por idade e por FLT3. 

Dos 19 pacientes que recaíram, 11 eram FLT3 negativo na recaída (aferido por PCR com sensibilidade de 1%);  12 tiveram evidência de evolução clonal com surgimento de novas mutações, novas anormalidades cromossômicas ou ambos; e 24% tiveram mutação da via do RAS . 

Quando o paciente recaía com FLT3 positivo, a mediana de sobrevida global era de 1 mês comparada aos 10 meses se na recaída fosse FLT3 negativo.  

Mensagens práticas

A associação de venetoclax + azacitidina + inibidor de FLT3 têm um grande potencial de se tornar o padrão de tratamento para pacientes inelegíveis a quimioterapia intensiva com LMA FLT3mut. Para lembrar, no Brasil, somente a midostaurina é liberada para uso em primeira linha de tratamento, não coberta pelo SUS, enquanto o gilteritinibe é aprovado para segunda linha, em monoterapia, baseado no estudo RATIFY.  

Se o estudo não conseguiu mostrar diferença de sobrevida global entre os pacientes que transplantaram versus não transplantaram, e a mortalidade relacionada ao transplante foi de 20%, provavelmente estes pacientes não se beneficiem mesmo da modalidade por terem alta mortalidade relacionada ao transplante, e possam ser mantidos somente com manutenção de inibidor de FLT3! O mesmo não pode ser extrapolado para uma população elegível para tratamento intensivo (que não foi a população explorada neste estudo).