Uso de LOLA no tratamento de encefalopatia hepática aguda grave

A encefalopatia hepática é uma disfunção do sistema nervoso central causada por insuficiência hepática e/ou shunt portossistêmico, caracterizada por um amplo espectro de anormalidades neurológicas ou psiquiátricas que vão desde alterações subclínicas a coma. A encefalopatia hepática franca acomete 30%-40% dos pacientes portadores de cirrose hepática e está associada a uma mortalidade superior a 50% em um ano. A L-ornitina L aspartato (LOLA) é uma combinação de aminoácidos naturais capaz de atuar no metabolismo da amônia por uma via distinta da lactulose, droga classicamente utilizada no tratamento da encefalopatia hepática. Recentemente, Jain e colaboradores avaliaram o efeito da terapia combinada de lactulose, rifaximina, e LOLA versus lactulose, rifaximina e placebo em pacientes de cirrose com encefalopatia hepática aguda grau III-IV de West Haven.

Métodos

Estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo, conduzido em Nova Delhi (Índia), no qual 140 pacientes foram randomizados para uma combinação de LOLA, lactulose e rifaximina (n = 70) ou placebo, lactulose e rifaximina (n = 70). LOLA foi administrado como infusão endovenosa contínua na dose de 30 g (6 ampolas de 5 g/10 mL) ao longo de 24 horas por 5 dias. Lactulose foi oferecida por sonda nasogástrica/oral e/ou enema, até se obter 2-3 evacuações com fezes semiformadas. Já a rifaximina foi administrada em uma dose padrão de 550 mg duas vezes ao dia através de sonda nasogástrica em ambos os grupos. Todos os paciente foram monitorados em terapia intensiva. Níveis de amônia, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α e endotoxinas foram medidos nos dias 0 e 5.

A avaliação da resposta clínica foi definida da seguinte forma:

1. Resolução: desaparecimento completo da encefalopatia hepática em 5 dias;
2. Melhora: diminuição em pelo menos 2 graus da escala de West Haven da encefalopatia hepática, mas sem alcançar o grau 0;
3. Sem melhora: sem melhora no grau de encefalopatia;
4. Falha: piora do grau de encefalopatia.

O desfecho primário foi resolução ou melhora no grau de encefalopatia em pelo menos 2 graus pela escala de West Haven no dia 5. Desfechos secundários foram: os níveis de amônia no sangue em dias 0 e 5, níveis séricos de citocinas (período de 5 dias), óbito relacionado a doença hepática ou outra causa, taxa de recuperação da encefalopatia hepática, tempo de internação e mortalidade (período de aproximadamente 4 semanas).

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Resultados do estudo sobre uso de LOLA no tratamento de encefalopatia hepática

Um total de 288 pacientes consecutivos com cirrose (CHILD B e C) e encefalopatia hepática franca foram admitidos de 1 de dezembro de 2018 a 31 de julho de 2020. Um total de 148 pacientes foram excluídos, devido alteração de função renal (n = 86), acute-on-chronic liver failure (n = 27), história de uso prévio de LOLA (n = 13), hepatocarcinoma (n = 7), doença cardíaca ou pulmonar avançada (n = 6) e recusa em consentir (n = 9). Etilismo foi a causa principal da cirrose em 69%. Já constipação (n = 68, 50,7%) e sepse (n = 42, 31,3%) foram os principais desencadeantes da encefalopatia hepática. No grupo LOLA, 47 pacientes apresentavam encefalopatia grau III, e 20 grau IV, enquanto no grupo placebo, 50 pacientes encontravam-se em grau III e 17 em grau IV (p > 0,05). Maiores taxas de melhora ou resolução da encefalopatia hepática (92,5% vs. 66%, p < 0,001) com menor tempo de recuperação (2,70 ± 0,46 vs. 3,00 ± 0,87 dias, p = 0,03) e menor mortalidade em 28 dias (16,4% vs. 41,8%, p = 0,001) foram observados no grupo LOLA em comparação com placebo. As principais causas de morte foram piora progressiva da doença hepática (n = 18) seguido de sepse (n = 17). A sobrevida média foi de 25,61 dias no grupo LOLA e 20,28 dias no grupo placebo (p = 0,001). O tempo de internação hospitalar foi semelhante entre os grupos (8,44 ± 1.63 dias no grupo LOLA vs 8,42 ± 2,55 dias no grupo placebo; p = 0,467). Níveis de marcadores inflamatórios foram reduzidos em ambos os grupos. Reduções significativamente maiores nos níveis de amônia no sangue [Δ51,69 ± 10,84 (49,04–54,33) vs Δ37,52 ± 12,41 (34,49–40,55) µmol/L], IL-6 [Δ36,43 ± 27,51 (29,72–43,14) vs Δ26,93 ± 20,55 (21,91–31,94)] e TNF-α [Δ10,83 ± 5,12 (9,58–12,08) vs Δ8,77 ± 5,56 (7,41–10,12)] foram observadas no grupo LOLA.

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Mensagens práticas

• A combinação de LOLA endovenosa com lactulose e rifaximina foi mais eficaz do que apenas lactulose e rifaximina na melhora de pacientes com encefalopatia hepática aguda grave, reduzindo o tempo de recuperação da encefalopatia e a mortalidade em 28 dias.
• Esse estudo reforça a indicação de LOLA em pacientes cirróticos com encefalopatia grave admitidos em terapia intensiva.