Latiglutenase: tratamento promissor para doença celíaca?

A doença celíaca (DC) é um distúrbio inflamatório crônico do intestino delgado, geneticamente predisposto, desencadeado pela exposição ao glúten, e que afeta aproximadamente 1% da população mundial. O único tratamento disponível é a dieta isenta de glúten, a qual embora reduza os sintomas e danos intestinais, é de difícil aceitação pelos pacientes. Baixos níveis de exposição ao glúten, popularmente conhecidos como contaminação cruzada, aumentam os riscos de complicações, incluindo linfoma, câncer de intestino, osteoporose, anemia e desnutrição. A latiglutenase (IMGX003, anteriormente ALV003) é um composto formado por duas enzimas que agem degradando o glúten in vivo, projetada para atenuar o impacto da exposição ao glúten em pacientes que tentam aderir a dieta isenta de glúten.

Recentemente, Murray e colaboradores realizaram um ensaio de fase 2, duplo-cego e placebo controlado, para avaliar a eficácia e segurança da latiglutenase em pacientes com DC.  

Paciente com dores abdominais.

Metodologia 

Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança de 1200 mg de IMGX003 em pacientes com DC em remissão submetidos a desafio com glúten. Os critérios de inclusão foram pacientes com diagnóstico de DC confirmado por biópsia, há mais de um ano em dieta isenta de glúten, com anti-transglutaminase IgA negativo e uma razão altura da vilosidade/profundidade da cripta ≥ 2,0. Principais critérios de exclusão foram: dermatite herpetiforme ativa, história de colite, história de reações ao trigo mediadas por IgE (ou seja, alergia ao trigo) e diabetes tipo 1. Pacientes foram randomizados 1:1 para placebo ou 1200 mg de IMGX003. Os pacientes receberam, então, um desafio com 2 g de glúten por dia por seis semanas. A ordem de ingestão da medicação (placebo ou latiglutenase) e glúten foi a seguinte:

1. Iniciar a medicação após o início da refeição da noite;
2. Ingerir o glúten após comer um quarto da refeição;
3. Completar ingestão medicação na metade a refeição.

Ao final do período de tratamento, os pacientes foram avaliados por endoscopia digestiva alta com biópsia, análise da concentração de peptídeos imunogênicos de glúten na urina e sorologia específica para DC.  

O desfecho primário foi alteração da razão altura da vilosidade/profundidade da cripta na histologia antes e após o desafio. Desfecho secundário foi alteração no número de linfócitos intraepiteliais. Um recordatório de sintomas foi aplicado diariamente. Eventos adversos foram monitorados. 

Resultados 

Foram randomizados 50 pacientes (IMGX003, n = 26; placebo, n = 24), sendo que 43 pacientes completaram o estudo (IMGX003, n = 21; placebo, n = 22). A média de idade foi semelhante entre os grupos (IMGX003, 42,7 anos; placebo, 45,0 anos). A maioria dos pacientes era do sexo feminino (total, 74%; IMGX003, 81%; placebo, 67%), da raça branca (IMGX003, 96%; placebo, 100%). 

Após desafio com glúten observou-se, no grupo placebo, uma alteração média da razão altura da vilosidade/profundidade da cripta de -0,35 (mediana, –0,28; P = 0,015) e uma alteração média na densidade de linfócitos intraepiteliais de +24,75 células/mm de epitélio (mediana, 24,8; P < 0,001). Já o grupo tratado com latiglutenase (IMGX003) apresentou uma alteração média da razão altura da vilosidade/profundidade da cripta [-0,04 (mediana, –0,05; P = 0,671) e um aumento no número linfócitos intrapiteliais [+9,79 células/mm de epitélio (mediana, 7,0; P < 0,01), significativamente menores que o grupo placebo (ANCOVA P = 0,57 e P = 0,018, respectivamente). Dessa forma, demonstrou-se uma redução de 88% (mediana, 83%) e 60% (mediana, 72%), no desfecho primário e secundário, respectivamente, com a latiglutenase. Os sintomas também foram reduzidos no grupo latiglutenase em 93% (dor abdominal), 53% (distensão), 99% (cansaço) e 70% (desfecho composto). As alterações médias nos títulos sorológicos (anti-transglutaminase-IgA, anti-gliadina deaminada-IgA e anti-gliadina deaminada-IgG) antes e depois do desafio com glúten demonstraram uma tendência para piora no grupo placebo (3,45, 5,65 e 4,39, respectivamente) e melhora para os tratados com latiglutenase (–0,83, –1,68 e –0,53, respectivamente). A alteração média da concentração de peptídeos imunogênicos de glúten na urina no grupo latiglutenase foi 0,59 vs 11,53 no grupo placebo (P = 0,001), sugerindo uma eficácia na degradação in vivo do glúten de 95%. Não houve diferenças significativas nos eventos adversos entre IMGX003 e placebo.

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Mensagens práticas

A terapia enzimática direcionada ao glúten reduziu a piora histológica, sintomática e sorológica, através da degradação do glúten no estômago, evitando assim o desencadeamento da resposta imunogênica autoimune. Trata-se de uma terapia promissora para minimizar os danos da ingestão acidental de glúten em pacientes com doença celíaca que tentam seguir dieta livre de glúten.