Fazirsiran para doença hepática associada a deficiência de alfa-1-anti-tripsina

A deficiência de alfa-1-antitripsina (A1AT) é causada por mutações no gene SERPINA1, levando a doença pulmonar e hepática. Cerca de 95% dos casos de deficiência de A1AT são secundários a substituição em homozigose de um único aminoácido, Glu342Lys (inibidor de proteinase [PI] ZZ), que produz uma proteína A1AT mal dobrada e de difícil secreção, chamada Z-A1AT. Dessa forma, ocorre a retenção de Z-A1AT no fígado e uma deficiência de A1AT no soro, o que predispõe os pacientes à cirrose e enfisema pulmonar.

No fígado, as proteínas mutantes polimerizam e persistem no retículo endoplasmático dos hepatócitos como inclusões que são positivas à coloração por ácido periódico de Schiff com digestão por diástase (PAS-D), uma marca histológica de doença hepática associada a deficiência de A1AT. O risco de cirrose varia 20 a 40% entre as pessoas com doença hepática, a qual, geralmente, se manifesta na quarta ou quinta década de vida. Atualmente, não existe nenhum tratamento específico para doença hepática associada a deficiência de A1AT.

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O RNA de interferência (RNAi) é um mecanismo celular natural que regula a expressão gênica. O fazirsiran (anteriormente ARO-AAT) é um RNAi terapêutico experimental que contém um pequeno RNA de interferência sintético, de fita dupla, conjugado com N-acetilgalactosamina, que se liga ao receptor de asialoglicoproteína do hepatócito para facilitar a captação endossômica e a entrega intracelular. O fazirsiran causa, então, a degradação do RNA mensageiro da A1AT e Z-A1AT, reduzindo, assim, a síntese dessas proteínas nos hepatócitos. Recentemente, Strnad e colaboradores publicaram os resultados do estudo de fase 2 com essa droga em pacientes com doença hepática associada a deficiência de A1AT.  

 Metodologia

Ensaio clínico aberto multicêntrico de fase 2, o qual avaliou o uso de Fazirsiran em pacientes adultos (18-75 anos) portadores do genótipo PiZZ do gene SERPINA 1 e fibrose hepática grau 1 a 3 de Metavir. Foram excluídos pacientes com história de tabagismo diário por mais de 12 meses, uso de álcool regular, cirrose, alanina e aspartato aminotransferase superior 250U/L, taxa de filtração glomerular inferior a 60 ml por minuto, VEF1 pós-broncodilatação inferior a 65% em pacientes sem tratamento para aumento de A1AT e 45% em pacientes recebendo terapia de aumento de A1AT.

Os pacientes foram randomizados para receber Fazirsiran na dose de 200 mg (coortes 1 [4 pacientes] e 2 [8 pacientes]) ou 100 mg (coorte 1b [4 pacientes]) por via subcutânea no dia 1, na semana 4 e depois a cada 12 semanas. Amostras de biópsia hepática pareadas foram coletadas no início, na semana 24 para coortes 1 e 1b e semana 48 para coorte 2. 

O desfecho primário foi a mudança da linha de base até a semana 24 (coortes 1 e 1b) ou semana 48 (coorte 2) nas concentrações hepáticas de Z-A1AT, que foram medidas por meio de cromatografia líquida-espectrometria de massa. A escala histológica por PAS-D foi usada para medir o grau de envolvimento dos tratos portais, envolvimento de hepatócitos periportais da zona 1 e distribuição de glóbulos PAS-D positivos.

Resultados

Um total de 18 pacientes foram selecionados, sendo 16 incluídos no estudo. Quatorze pacientes foram avaliados quanto a alterações na concentração hepática de Z-A1AT na semana 24 ou 48, e 15 pacientes foram avaliados para fibrose. Dois pacientes (na coorte 2) tinham amostras insuficientes na semana 48 para cromatografia líquida-espectrometria de massa e 1 paciente (coorte 1b) tinha uma amostra insuficiente para avaliação de fibrose na triagem. 

Todos os pacientes apresentaram redução do acúmulo de Z-A1AT no fígado (redução mediana, -83,3% na semana 24 ou 48). Observou-se uma redução sérica de Z-A1AT na semana 6 de −90±5% entre aqueles que receberam 200mg e −87±6% naqueles que utilizaram a dose de 100-mg. À histologia, o tratamento foi associado a uma redução na carga de glóbulos PAS-D positivos e na pontuação média do escore histológico [7,4 (as pontuações variam de 0 a 9, com pontuações mais altas indicando uma carga maior) na linha de base para 2,3 na semana 24 ou 48].

Todas as coortes tiveram redução das concentrações de enzimas hepáticas da semana 16 a 52. Regressão da fibrose (≥1 estágio) foi observada em 7 dos 15 pacientes, enquanto em 2 observou-se progressão da fibrose após 24 ou 48 semanas. Não foram observados eventos adversos que levaram a descontinuação do medicamento. O evento adverso mais comum foi artralgia e aumento das concentrações de sangue creatinofosfoquinase (quatro pacientes [25%] cada) Quatro eventos adversos graves (miocardite viral, diverticulite, dispneia e neurite vestibular) foram relatados. 

Mensagens práticas

O fazirsiran é o primeiro medicamento com potencial para tratamento da doença hepática associada a deficiência de A1AT. Observou-se redução significativa no acúmulo de Z-A1AT intra-hepático e no nível sérico de Z-A1AT, com melhora concomitante nos marcadores bioquímicos e histológicos de inflamação. Apesar de reduções acentuadas nas concentrações hepáticas de Z-A1AT terem sido demonstradas em todos os pacientes, a regressão da fibrose não foi uniforme durante as primeiras 24 ou 48 semanas de tratamento.

Um ensaio clínico controlado por placebo com amostras maiores de pacientes e duração de tratamento mais longa é necessário para confirmar o efeito de fazirsiran na fibrose hepática induzida por deficiência de A1AT.