Tratamento do diabetes tipo 1: terapia com ilhotas derivadas de células-tronco

Apesar do surgimento de terapias para o diabetes mellitus tipo 1 (DM1), como o advento de dispositivos “closed loop” e até mesmo o pâncreas biônico, elevando significativamente o tempo no alvo glicêmico para essa população, um dos maiores desafios atuais no tratamento do DM1 é o desenvolvimento de terapias curativas ou capazes de minimizar muito a necessidade de uso da insulina, como por exemplo, o transplante de ilhotas ou de células beta. 

Atualmente o que temos mais próximo disso disponível na prática clínica (ainda que não de forma ampla, sobretudo em nosso país) é o transplante de pâncreas e de ilhotas pancreáticas, normalmente realizados de forma associada ao transplante renal. Contudo, o desenvolvimento de células beta pancreáticas a partir de células pluripotentes ou de ilhotas pancreáticas vem mudando a direção do avanço nesse sentido. 

O recente avanço no uso de ilhotas pancreáticas autólogas derivadas de células-tronco marca uma possível “revolução” no tratamento do DM1. Com o objetivo de revisitar alguns conceitos e sobretudo publicações recentes, foi publicado na Nature Endocrinology uma breve revisão narrativa a respeito de estudos recentes que, apesar de pequenos, demonstraram que o transplante de ilhotas geradas a partir de células-tronco pluripotentes induzidas (ciPS) pode alcançar controle glicêmico completo sem uso insulina, abrindo caminho para soluções mais personalizadas e sustentáveis para pacientes. 

Evidências atuais

O desenvolvimento do transplante de células beta ou de ilhotas vem evoluindo nos últimos 25 anos. A forma mais comum de realização do transplante de ilhotas é realizado a partir da extração de ilhotas do pâncreas doador, que é infundido pela veia porta no receptor, com necessidade de imunossupressão, sendo comumente indicada para pacientes com hipoglicemias graves.  

A primeira publicação envolvendo ilhotas ou células beta derivadas de células tronco foi feita em 2008, culminando em trials em humanos em 2014 através da infusão de células “macroencapsuladas”, com redução da necessidade de insulina, porém sem levar à remissão completa e com necessidade de imunossupressão. 

Os trabalhos continuam e, atualmente, a Vertex, empresa que investiga e desenvolve a diferenciação de células beta trabalha no desenvolvimento do VX-880 (células que compõem as ilhotas pancreáticas diferenciadas a partir de células pluripotentes). O implante é totalmente diferenciado e alogênico. O VX-880 é infundido pela veia porta hepática, enquanto a proteção às células é realizada ainda através de um esquema de indução com timoglobulina e terapia de manutenção com tacrolimus e sirolimus. Em estudo de fase 1 e 2, todos os 12 pacientes apresentaram produção de insulina, com peptídeo C endógeno significativo e melhora dos níveis glicêmicos no dia 90. Todos atingiram redução de Hba1c < 7%, atingindo também eliminação de hipoglicemias graves após o dia 90 e 11 dos 12 participantes tiveram redução ou eliminação completa do uso de insulina exógena até resultados apresentados em 2024. O estudo ainda está em andamento. 

A Vertex também trabalha no VX-264, um projeto que traz também a mesma terapia de células beta porém utilizando um device encapsulado com propriedades imunoprotetoras, implantável na parede abdominal, cuja vantagem é a eliminação da necessidade de imunossupressão, fator que mudaria completamente o curso do manejo do DM1. A empresa também desenvolve o VCTX211, onde medidas de edição gênica visam promover o escape imunológico. 

Contudo, o que chamou a atenção dos autores da revisão foi um estudo publicado na revista Cell em 2024, retratando uma nova forma de uso de ilhotas derivadas de células pluripotentes 

Métodos

O estudo abordou um paciente de 25 anos, com DM1, submetido à biópsia de seu tecido adiposo e extração de células adiposas que passaram por reprogramação usando pequenas moléculas, gerando células tronco pluripotentes quimicamente induzidas, que posteriormente foram diferenciadas em células beta, criopreservadas e caracterizadas in vitro e in vivo em 244 ratos para posterior aplicação no paciente.

Resultados

O mesmo apresentou, em 180 dias, uma queda de HbA1c para 4,6%, mantendo em 4,8% após um ano, com tempo no alvo de 98,1%. Outros dois pacientes (não abordados no estudo, mas em posterior comunicação dos autores – dados ainda não publicados), também estão independentes de insulina três meses após a terapia.  

O grande porém do estudo é que já se tratava de um paciente em uso de imunossupressão devido a necessidade de dois transplantes hepáticos prévios devido cirrose hepática criptogênica e um transplante de pâncreas que se perdeu devido à trombose do enxerto. Logo, não é sabido ainda se a abordagem permitiria de fato a ausência de imunossupressão, ainda que se trate de um transplante autólogo, uma vez que além das particularidades imunológicas do transplante em si, ainda se discute sobre a questão da própria autoimunidade do indivíduo, que poderia eventualmente levar a “novos ataques” às ilhotas recém transplantadas. 

Considerações

De toda forma, alguns pontos chamam a atenção nos resultados alcançados e na abordagem, ainda que seja uma fase extremamente inicial desses estudos. 

Produção através de células mesenquimais do tecido adiposo 

A abordagem usou células mesenquimais de tecido adiposo, minimizando o risco de crescimento ectópico, um problema observado com outras fontes, como células da pele. Além disso,  reprogramação com moléculas químicas eliminou o uso de vetores virais, reduzindo riscos de mutações não intencionais. 

Resultados Clínicos Impressionantes 

O paciente atingiu independência de insulina em 75 dias, com HbA1c mantido abaixo de 5% por um ano e 98,6% do tempo dentro da faixa glicêmica ideal. 

Local de Transplante 

O músculo reto abdominal foi escolhido ao invés do fígado, frequentemente utilizado em transplantes convencionais. Esse local mostrou vantagens em vascularização e resistência a injúrias, contribuindo para o sucesso do enxerto. 

Comparação com Transplantes Convencionais de Ilhotas 

Os métodos tradicionais de transplante de ilhotas tem uma série de fatores limitantes. Em primeiro lugar, dependem de doadores falecidos, o que limita a disponibilidade; requerem imunossupressão vitalícia, que está associada a efeitos colaterais graves, como infecções e risco de câncer e nem sempre acaba valendo a pena. Além disso, a eficácia não é excelente, com muitos pacientes retornando ao uso parcial de insulina após alguns anos, devido à função limitada das ilhotas transplantadas. 

Já a terapia autóloga pode permitir a eliminação da incompatibilidade imunológica e a personalização do enxerto, além de contornar a escassez de doadores e evitar rejeições imunológicas quando utilizados métodos independentes de imunossupressão. 

Desafios futuros

Apesar do transplante autólogo, o DM1 é uma doença autoimune. O impacto da memória imunológica dos linfócitos T na destruição das novas ilhotas ainda precisa ser avaliado em pacientes que não estão sob imunossupressão. Além disso, o desenvolvimento personalizado é financeiramente e tecnologicamente desafiador, sobretudo do ponto de vista de escalonamento. Além disso, claro, o estudo foi inicial, com poucos pacientes. Ensaios clínicos com populações mais amplas e variados perfis clínicos serão necessários para confirmar a eficácia e segurança. Contudo, é inegável que o transplante de ilhotas derivadas de células-tronco autólogas representa um marco no caminho para terapias curativas do DM1.