Cut-off do MYC na imuno-histoquímica e a definição de prognóstico

A literatura mundial que aborda os Linfoma Não Hodgkin de alto grau, em especial a categoria do Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB), reconhece a existência de um subgrupo de pacientes que apresenta piores resultados quando submetidos à quimioterapia sistêmica com regimes CHOP-like. O estadiamento de Lugano/Ann-Arbor modificado, a definição de risco pelo International Prognostic Index (IPI), a determinação da célula de origem (ABC versus Centro Germinativo) e o grau de expressão de oncogenes têm servido de orientação no direcionamento e individualização do tratamento desses pacientes.

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Dentre os temas que levantam discussões está o ponto de corte para os níveis de expressão de MYC e BCL-2, na referida classe de linfomas, através do método da imuno-histoquímica. Um grupo multicêntrico de pesquisadores europeus, liderados por Lorenzo Leoncini da Universidade de Siena, publicou dois grandes estudos no periódico Haematológica em 2019 e 2020 que levantam a necessidade de alteração no ponto de corte.

Métodos

O primeiro trabalho publicado foi retrospectivo e avaliou a reprodutibilidade, entre os hemopatologistas e centros de referência no tratamento de linfomas da Europa, dos scores de MYC e BCL-2 baseados em determinados pontos de corte de expressão pela imuno-histoquímica. Foram incluídos pacientes com diagnóstico de Linfoma de Burkitt (n = 223), LDGCB não especificado (n = 456), Linfomas B de alto grau com rearranjo pelo método de FISH no MYC e BCL-2 e/ou BCL-6 (n=51), Linfomas B de alto grau não-especificados (n = 23).

Resultados

Os achados do grupo confirmaram uma alta concordância para positividade > 50% de expressão quando o BCL-2 foi avaliado (dado consonante com a literatura). Por outro lado, existiu uma grande dissonância quando o cut-off de 40% foi utilizado para a expressão de MYC (valor amplamente utilizado nos centros nacionais e internacionais). Aumentando-se o ponto de corte para 70%, a concordância entre patologistas e centros superou a marca dos 90%. Assim, os pesquisadores propuseram o aumento do cut-off para definição de alta expressão de MYC para > 70% e mantiveram < 40% para baixa expressão. O intervalo entre os dois valores apresenta muito ambiguidade e pode erroneamente distinguir pacientes com pior prognóstico.

Estudo alemão

Métodos

O segundo trabalho foi publicado em 2020 e teve como objetivo avaliar o impacto das novas proposições em termos de sobrevida livre de evento (SLE), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) em uma coorte prospectiva alemã que envolveu 461 pacientes submetidos a diferentes ensaios clínicos coordenados pelo German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group.

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Resultados

Os resultados encontrados evidenciaram desfechos marcadamente inferiores para o subgrupo de pacientes definidos como Duplo Expressores (DE) (MYC > 70% e BCL-2 > 50%). Os outros subgrupos foram definidos como: Duplo Negativo (DN) (MYC < 70% e BCL-2 < 50%) e MYC^–/BCL-2⁺ (BCL2only). Foi possível observar que os resultados se mantiveram piores para o primeiro grupo mesmo após análise multivariada ajustada para os fatores que compõe o IPI conforme podemos observar a seguir:

Hazard ratios [HR] para DE vs. outro

–        SLE: 2,1 (IC 95% : 1,2-3,5; p =0,005)

–        SLP: 2,5 (IC 95% : 1,5-4,3, p =0,001

–        SG: 2,7 (IC 95% : 1,5-4,8, p =0,001

Quando os casos foram estratificados apenas de acordo com a expressão do MYC, indivíduos com MYC ≥ 70%, novamente, demonstraram desfechos inferiores em termo de SLE (P=0,005), SLP (P=0,004) e SL (P=0,002) em comparação a pacientes com baixa expressão de MYC (≤ 40%). Por outro lado, não houve diferença no prognóstico entre participantes que apresentaram expressão de MYC ≤ 40% e > 40-70%.

Mensagem prática

Os resultados apresentados conferem uma maior segurança em se admitir um cut-off mais alto para expressão da proteína do MYC pelo método da imuno-histoquímica na definição de pacientes com pior subgrupo e que necessitem de alterações no regime de quimioterapia em primeira linha.