Inibidor de checkpoint imune em pacientes com câncer e doenças autoimunes prévias

O uso de inibidores de checkpoints imunológicos (ICI), anti-CTLA-4, anti-PD1 e anti-PD-L1 trouxe grandes avanços no tratamento oncológico às custas de efeitos colaterais geralmente bem manejáveis e amplamente relacionados a reações imunomediadas.  

Tendo em vista o risco de efeitos imunomediados com maior gravidade em pacientes com doença autoimune prévia, esses pacientes tendem a ser excluídos de clinical trials, trazendo controvérsias inclusive no benefício desse tratamento nesse grupo de pacientes, uma vez que não dispomos de grandes estudos comparativos entre grupos com e sem doença autoimune e seus diferentes subtipos.  

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Métodos 

Essa metanálise buscou avaliar a incidência de efeitos adversos e taxas de resposta com base nos tipos e gravidade de doenças autoimunes e doença oncológica além de segurança e eficácia do tratamento com ICI nesse grupo de pacientes.  

Os critérios de inclusão foram: pacientes oncológicos com doenças autoimunes pré-exitentes, tratados com e sem ICI, com resultados relatando efeitos adversos imunomediados, sobrevida global, sobrevida livre de progressão e estudos do tipo randomizados controlados, cohort ou caso-controle. As doenças autoimunes foram categorizadas de acordo com o sistema afetado, subdividindo-se em reumatológico, dermatológico, endócrino, gastrointestinal e neurológico.  

Resultados 

Cinquenta e dois artigos foram elegíveis, com os principais sítios tumorais sendo melanoma e câncer de pulmão não pequenas células.  

A incidência geral de efeitos adversos de quaisquer graus foi de 0.610, 0.295 para ocorrência de flares, 0.238 para eventos graus 3 ou mais e 0.143 que levaram à descontinuação por imunotoxicidade. No grupo de pacientes com doença autoimune prévia, os efeitos adversos imunomediados de qualquer grau variaram de 0.590 a 0.740, porém com taxas menores de outros efeitos.  

A análise de 16 estudos mostrou que pacientes com doença autoimune apresentam aumento em 23% de risco de qualquer efeito adverso imunomediado quando comparado àqueles sem essa comorbidade, com ORR de 1.40 para descontinuação por imunotoxicidade.  

Quanto à eficácia do tratamento, 23 estudos avaliaram taxas de resposta nesses pacientes, com ORR de 0.333 e taxa de controle de doença de 0.554, variando conforme o sítio acometido pela doença autoimune.  

Em 84 estudos em que foram apresentados hazard ratio para sobrevida global e sobrevida livre de progressão em pacientes com e sem doença autoimune, não foram observadas diferenças significativas entre os resultados. 

Conclusão 

Esse trabalho conclui que a ocorrência de efeitos adversos imunomediados em decorrência do tratamento com ICI é comum, mas não apresenta grande variação conforme o sitio acometido pela doença autoimune ou tipo de tumor, enquanto a ocorrência de outros eventos parece ser menor quando comparado a pacientes sem essa comorbidade.  

Embora esse grupo de pacientes apresente evidências para maior risco de eventos imunomediados gerais, essa análise também não encontrou evidências de maior risco de efeitos graves nesse grupo. 

Mensagem prática 

Considerando que não foram evidenciadas diferenças quanto à taxa de resposta e taxa de controle de doença, a utilização de ICI nesse grupo de pacientes, com maior vigilância, estaria justificada. 

Essa metanálise traz como limitação o fato da maioria dos estudos avaliados serem de pacientes com melanoma e câncer de pulmão não pequenas células, com necessidade de futuros estudos que abranjam outros tipos de neoplasias e doenças autoimunes. Os autores destacam também a necessidade de maior tempo de follow up para avaliar segurança do tratamento a longo prazo.  

O estudo sugere que os efeitos adversos com o uso de inibidores de checkpoint imunes em pacientes com doença autoimune prévia são comuns, mas, geralmente, leves, sem que haja interferência na eficácia do tratamento.