Segurança gastrointestinal do orforglipron em adultos com ou sem diabetes tipo 2

Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1 RAs) revolucionaram o manejo da obesidade e do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Em diversos estudos, os GLP-1 RAs injetáveis ​​e orais promoveram reduções substanciais no peso corporal e na hemoglobina glicada, além de benefícios cardiovasculares em populações de alto risco. Evidências também sugerem que os GLP-1 RAs melhoram os níveis de enzimas hepáticas, reduzem o conteúdo de gordura no fígado e podem diminuir o risco de progressão para doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica avançada e cirrose. Paralelamente, surgiram preocupações quanto a possíveis associações entre os GLP-1 RAs e pancreatite ou doença da vesícula biliar. 

O orforglipron (OFG), um GLP-1 RA de molécula pequena e administração oral uma vez ao dia, demonstrou promover perda de peso significativa e benefícios glicêmicos em adultos com ou sem DM2. No entanto, seu perfil de segurança gastrointestinal (GI), hepática e pancreática não foi avaliado de forma sistemática. 

Metodologia: 

Esta meta-análise, publicada na revista Endocrinology, Diabetes & Metabolism em abril de 2026, teve como objetivo avaliar eventos adversos GI, desfechos hepáticos e pancreáticos e alterações enzimáticas associados a diferentes doses de OFG. 

Resultados encontrados e discussão: 

Todas as doses de OFG (3, 12, 24, 36 e 45 mg) aumentaram a ocorrência de EAs gastrointestinais em comparação com o placebo, observando-se uma clara tendência de relação dose-resposta. O OFG em dose elevada (45 mg) aumentou acentuadamente a incidência de náusea, vômito, diarreia e descontinuação do tratamento devido a EAs gastrointestinais. Nenhuma das doses aumentou o risco de pancreatite (p > 0,05). Doses mais elevadas reduziram significativamente a TGP, sendo a redução mais expressiva observada com a dose de 24 mg. Doses ≥ 12 mg aumentaram os níveis de lipase e de amilase pancreática, sem aumentos correspondentes em eventos clínicos. Os níveis de TGO e FA permaneceram semelhantes aos observados com placebo. Análises de subgrupos demonstraram efeitos consistentes em pacientes com ou sem DM2. 

Essas observações indicam que o OFG reproduz o padrão de tolerabilidade típico da classe dos GLP-1 RAs, sem sinais emergentes de hepatotoxicidade ou lesão pancreática clinicamente relevante ao longo de 26 semanas. 

Conclusão: 

O OFG oral apresentou efeitos adversos gastrointestinais dose-dependentes ao longo de 26 semanas. Doses mais elevadas melhoram a TGP e elevam as enzimas pancreáticas, sem manifestações clínicas. O perfil de segurança está alinhado ao dos agonistas dos receptores de GLP-1 RA já estabelecidos. 

Portanto, a OFG pode ser utilizada como uma alternativa oral para pacientes que atendem aos critérios das diretrizes para a terapia com GLP-1 RA, mas preferem um tratamento não injetável, com as mesmas precauções recomendadas em relação à pancreatite ou à doença da vesícula biliar, especialmente em pacientes com fatores de risco hepatobiliares ou pancreáticos. Ainda há necessidade de dados individualizados de longo prazo e de estudos comparativos diretos em populações mais amplas e de maior risco.