Prognóstico de câncer oral baseado em marcadores imuno-histoquímicos da TEM

Um mecanismo conhecido de progressão do carcinoma espinocelular de cavidade oral (CECO) é a transição de características celulares epiteliais para mesenquimais (TEM), na qual células epiteliais perdem sua polaridade e adesão intercelular e passam a apresentar características mesenquimais, as quais conferem capacidades de mobilidade, invasividade e de metástase, significando um pior prognóstico para esses pacientes.   

Essa transição à nível celular pode ser identificada pelo achado de redução de marcadores imuno-histoquímicos epiteliais, incluindo a E-caderina, observado em CECO pouco diferenciados e que está associado a maior invasividade e pior prognóstico. Além disso, a desregulação da EpCAM, molécula importante para adesão e sinalização celular, se associa à progressão tumoral e à disseminação linfonodal.  

Por outro lado, na transição epitelial-mesenquimal é observado um aumento de marcadores mesenquimais, entre eles Vimentina, SNAIL e TWIST, indicando características de células-tronco, como capacidade de auto-renovação, evasividade do sistema imune e resistência à diferentes terapias. 

Autores indianos avaliaram a associação entre esses marcadores e o prognóstico de carcinoma de cavidade oral e publicaram um interessante artigo para a incorporação de biomarcadores de imuno-histoquímica no auxílio de diagnóstico e prognóstico e consequente otimização de fluxos terapêuticos. 

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Materiais e Métodos 

O estudo indiano foi uma revisão sistemática e metanálise de artigos publicados em inglês no PubMed, ClinicalTrials.gov, ScienceDirect, Embase, Scopus e Google Scholar até maio de 2025 e que incluíssem os seguintes termos de busca: Carcinoma Espinocelular Oral, Transição epitelial-mesenquimal, E-caderina, EpCAM, TWIST, SNAIL, Prognóstico e sobrevida. 

Os critérios de inclusão foram estudos envolvendo pacientes adultos com carcinoma de cavidade oral confirmado histologicamente com avaliação de marcadores de TEM em tumores primários cirurgicamente ressecados ou linhagens celulares, utilizando imuno-histoquímica ou citometria de fluxo com análise de associação de expressão de E-caderina, EpCAM, TWIST e SNAIL com desfechos de sobrevida global (SG), sobrevida livre de doença (SLD) e parâmetros clinicopatológicos. 

Resultados 

O estudo encontrou interessantes associações em marcadores de transição mesenquimal e diferentes desfechos clínicos após a análise de 73 estudos observacionais selecionados. 

Metástase linfonodal 

Os achados indicam que a superexpressão de Vimentina e SNAIL possam ser marcadores confiáveis de TEM preditores de progressão metastática linfonodal (Odds Ratio, OR=11,84, 95% IC 7,56-18,53, p< 0,00001) e (OR=2,14, 95% IC 1,51-3,03, p<0,0001), respectivamente. 

 Já diminuição da expressão de E-caderina, aumento da expressão de EpCAM ou TWIST não apresentaram significância estatística para associação com metástase linfonodal (OR=1,44, 95% IC 0,65-3,16, p=0,37), (OR = 0,89, 95% IC 0,50-1,60, p =0,70), (OR=1,25, 95% IC 0,75-2,09, p=0,39), respectivamente. 

Estadiamento clínico TNM 

A perda de expressão de e-caderina e aumento da expressão de EpCAM estiveram fortemente associados à doença em estágio avançado, com OR=5,52 (95% IC 3,59-8,50, p<0,00001) e OR=2,83 (95% IC 1,83-4,39, p<0,00001), respectivamente.  

De forma semelhante, a hiperexpressão de Vimentina, TWIST e SNAIL também se associadou de forma consistente a estadiamentos TNM avançados OR=6,88, (95% IC 4,93-9,60, p<0,00001), OR=2,86 (95% IC 1,83-4,46, p<0,00001) e OR=2,84 (95%IC 1,84-4,36, p<0,00001), respectivamente. 

Diferenciação tumoral 

Diminuição de E-caderina e superexpressão de Vimentina, TWIST e SNAIL foram identificados como fortes preditores de tumores poucos diferenciados, os quais apresentam pior prognóstico para os pacientes (OR=2,80; IC 95% 1,90–4,12; p<0,000001), (OR=7,37; IC 95% 4,50–12,08; p<0,00001), (OR=3,43; IC 95% 2,47–4,76; p<0,000001) e (OR=3,47; IC 95% 2,05–5,89; p<0,00001), respectivamente. 

Por outro lado, a expressão de EpCAM evidenciou uma associação protetora, na qual baixo níveis deste se relacionaram a tumores pouco diferenciados (OR=0,28; IC 95% 0,19–0,42; p<0,00001). 

Sobrevida global 

Marcadores TEM, particularmente Vimentina, TWIST e SNAIL, correlacionam-se a pior sobrevida global em pacientes com carcinoma de cavidade oral, reforçando seu poder prognóstico (OR=5,09; IC 95% 3,77–6,86; p<0,00001), (OR=4,96; IC 95% 3,45–7,14; p<0,00001) e (OR=2,06; IC 95% 1,39–3,05; p=0,0003), respectivamente. 

 Perda de expressão de E-caderina não foi significativamente associada a sobrevida global (RR=0,99, 95% IC 0,85-1,14, p=0,84) e a elevação de EpCAM foi significativamente relacionada a desfechos ruins de sobrevida (OR=0,63, 95%IC 0,41-0,96, p=0,03). 

Sobrevida livre de doença 

O processo de transição epitelial mesenquimal desempenha um papel crítico na progressão tumoral, sua recorrência e redução da sobrevida livre de doença.  

O estudo identificou que a perda de E-caderina e superexpressão de marcadores mesenquimais (Vimentina, TWIST e SNAIL) estiveram significativamente associadas à diminuição da sobrevida livre de doença (OR=9,59; IC 95% 6,45–14,26; p<0,00001), (OR=7,70; IC 95% 3,96–13,72; p<0,00001) e (OR=2,34; IC 95% 1,50–3,62; p<0,0001), respectivamente, com Vimentina e TWIST apresentando os efeitos prognósticos mais fortes. E contraste, EpCAM não demonstrou impacto consistente para esse desfecho (OR=1,44; IC 95% 0,81–2,56). 

Discussão e mensagem prática 

A transição epitélio-mesenquimal (TEM) desempenha papel central na progressão do câncer, ao facilitar a invasividade das células tumorais, favorecer a disseminação metastática e contribuir para a resistência aos tratamentos. 

Os autores do estudo conseguiram identificar que a superexpressão de alguns desses marcadores ou a baixa expressão de outros se associou a diferentes desfechos em relação ao prognóstico dos pacientes em relação a doença mais avançada, como metástase linfonodal, estadiamento mais avançado, desdiferenciação e impacto em sobrevida global e livre de doença. 

Os achados do estudo reforçam o valor prognóstico dos marcadores de TEM na estratificação de risco e no planejamento terapêutico, permitindo um cuidado mais assertivo e servindo de base para novos estudos.