Pembrolizumabe (Keytruda®) para pacientes com câncer de cabeça e pescoço avançado

Câncer de Cabeça e Pescoço (CCP) inclui câncer de boca, orofaringe, hipofaringe e laringe, seu tratamento é multimodal e uma parcela considerável dos pacientes evoluem para recorrência irressecável e metástase à distância. 

Para essa situação de doença avançada a primeira linha de tratamento, na ausência de possibilidade de controle locoregional, é Cetuximabe associado quimioterapia (QT) com platina e 5-fluoracil, apresentando mediana de sobrevida global de aproximadamente 10 meses e elevada toxicidade. 

Imunoterapia com inibidores de checkpoints de morte celular 1 (antiPD-1) como pembrolizumab e nivolumab melhoraram sobrevida global (SG) comparado ao tratamento padrão de CCP recorrente ou metastático que progrediu durante ou após quimioterapia com platina.  

O benefício do Pembrolizumabe depende da expressão de PD-L1, proteína expressa por algumas células tumorais e por células do sistema imunológico. Essa proteína tumoral se liga ao receptor PD-L1 presente nos linfócitos T, inibindo sua atividade e permitindo que o tumor escape da resposta imune, então a droga funciona ao inibir o receptor na célula tumoral, tornando-a alvo do sistema imunológico do próprio paciente. 

O objetivo desse importante artigo publicado na LANCET, prestigiado periódico médico, foi determinar qual o papel do Pembrolizumabe (PBLZ) em monoterapia ou associado à QT na melhora de sobrevida em comparação ao cetuximab associado à QT em pacientes com CCP recorrente ou metastáticos sem tratamento prévio para essa condição. 

Como o estudo foi feito? 

O estudo KEYNOTE-048 foi um estudo randomizado, de fase 3, incluindo pacientes adultos com carcinoma de cabeça e pescoço (CCP) recorrente localmente incurável ou metastático, sem tratamento prévio para essa condição e foi realizado em 200 centros de pesquisa distribuídos em 37 países, incluindo o Brasil. 

Os pacientes foram estratificados pela expressão de PD-L1, status de p16, performance status e foram randomizados em 3 grupos distintos de intervenção na proporção de 1:1. Positividade de expressão de PD-L1 não foi requisito para inclusão do paciente no estudo. 

Nesse sentido, 882 pacientes foram randomizados para receber pembrolizumabe isolado (n=301), pembrolizumabe associado quimioterapia (platina e 5-fluorouracil) (n=281) ou cetuximabe associado quimioterapia platina e 5-fluorouracil (n=300). Desses, 754 (85%) apresentavam CPS ≥1 e 381 (43%) apresentavam CPS ≥ 20. 

Principais achados 

O pembrolizumabe isolado melhorou a sobrevida global na população CPS ≥ 20 em comparação cetuximabe + QT (mediana de 14,9 meses vs 10,7 meses; hazard ratio [HR] 0,61; IC 95% 0,45-0,83; p=0,0007) e na população com CPS ≥1 (mediana de 12,3 vs 10,3 meses; HR 0,78; IC 95% 0,64-0,96; p=0,0086), sendo não inferior na população total (mediana de 11,6 vs 10,7 meses; HR 0,85; IC 95% 0,71-1,03). 

O pembrolizumabe combinado a quimioterapia também melhorou sobrevida global em relação ao cetuximabe + QT na população total (13,0 vs 10,7 meses; HR 0,77; IC 95% 0,63-0,93; p=0,0034) assim como nas populações CPS ≥ 20 (14,7 vs 11 meses; HR 0,60; IC 95% 0,45-0,82; p=0,0004) e CPS ≥ 1 (13,6 vs 10,4 meses; HR 0,65; IC 95% 0,53-0,80; p<0,0001) na análise final. 

Não houve melhora da sobrevida livre de progressão (SLP) nem para o pembrolizumabe isolado nem para o pembrolizumabe associado a quimioterapia.  

Na análise final, eventos adversos grau 3 ou superior ocorreram em 55% dos pacientes tratados com pembrolizumabe isolado, 85% dos tratados com pembro+ QT e 83% dos tratados com cetuximabe+ QT. Eventos adversos resultaram em morte em 8%, 12% e 10% dos pacientes respectivamente. 

O que se pode discutir e concluir? 

O benefício do Pembrolizumabe depende da expressão de PD-L1, sendo que a medida de expressão de PD-L1 é feita pelo Combined Positive Score (CPS), definido como o número de células positivas para PD-L1 (células tumorais, linfócitos e macrófagos) dividido pelo número total de células tumorais, multiplicado por 100. Para que a amostra fosse considerada adequada para avaliação, era necessário que contivesse pelo menos 100 células tumorais viáveis. Portanto: 

CPS ≥ 20: maior benefício ao uso do imunoterápico. 

CPS ≥ 1: benefício presente, mas menor. 

Para a População total, independente do CPS: o PBLZ isolado foi não inferior, ou seja, teve eficácia semelhante ao tratamento padrão. E o esquema PBLZ + QT apresentou benefício de SG para praticamente todos os pacientes. 

Nenhum dos braços contendo PBLZ aumentou SLP. Esse achado é comum em imunoterapia: alguns pacientes apresentam progressão precoce, enquanto outros que respondem tendem a manter respostas muito duradouras, melhorando a SG sem aumentar a SLP. 

A monoterapia com PLZM foi consideravelmente menos tóxica (55% de eventos adversos graves) em comparação aos esquemas contendo QT (83-85%), tornando-se uma opção atraente para os pacientes mais frágeis ou com contraindicação à quimioterapia devido sua toxicidade. 

O que fica de mensagem para a prática clínica? 

Os resultados do estudo permitem duas estratégias para pacientes com câncer de cabeça e pescoço avançado ou metastático: 

PBLZ isolado quando CPS >=1, principalmente quando se deseja reduzir toxicidade e o paciente não necessita de redução de volume tumoral imediata (está assintomático ou doença não volumosa). 

PBLZ + QT: quando se deseja reduzir rapidamente volume tumoral, pois proporciona ganho de sobrevida em toda população, independente do CPS e maiores taxas de resposta objetiva. 

A Merck Sharp & Dohme (MSD, conhecida como Merck & Co. nos EUA e Canadá) é a empresa que desenvolveu, fabrica e comercializa o pembrolizumabe, de nome comercial Keytruda. Foi a empresa que financiou o estudo em questão e que obteve as aprovações regulatórias junto ao FDA e Agência Nacional de Vigilância Sanitária.  

O financiamento pela indústria não invalida de forma alguma os resultados obtidos, mas o leitor do estudo deve ter em mente que podem existir potenciais conflitos de interesse. O financiamento de estudos pela indústria é fundamental para o desenvolvimento de novos recursos terapêuticos para os pacientes e para os sistemas de saúde, sempre respeitando preceitos éticos.