WARRIOR: Tratamento intensivo faz diferença na ANOCA/INOCA?

O estudo WARRIOR, recentemente publicado, foi desenhado para responder uma pergunta extremamente relevante e ainda pouco resolvida na prática clínica: se a intensificação sistemática de terapia cardiovascular — com estatina de alta intensidade, BRA/IECA e aspirina — seria capaz de reduzir eventos cardiovasculares maiores em mulheres com angina e doença coronariana não obstrutiva (ANOCA/INOCA).

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Métodos

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, pragmático, que incluiu 2476 mulheres em 71 centros nos Estados Unidos.

A população incluída reflete bem o cenário do mundo real. As participantes tinham idade média em torno de 64 anos, com alta prevalência de fatores de risco cardiovasculares, mas com controle relativamente adequado de pressão arterial e níveis de LDL já baixos na linha de base. Além disso, havia uma proporção relevante de pacientes já em uso de estatinas, IECA ou BRA e aspirina antes mesmo da randomização.

O desfecho primário foi um composto robusto — morte por todas as causas, infarto do miocárdio não fatal, AVC/AIT ou hospitalização por angina ou insuficiência cardíaca — analisado como tempo até o primeiro evento. O seguimento mediano foi de aproximadamente 3 anos, com taxa de eventos em torno de 17% em 5 anos. Esse dado é particularmente relevante porque reforça que ANOCA/INOCA não é uma condição benigna, apresentando carga significativa de eventos clínicos, ainda que com predomínio de eventos não fatais e relacionados a sintomas.

Saiba mais: Desfechos cardiovasculares em pacientes com ANOCA 

Resultados

O resultado principal foi neutro. Não houve diferença estatisticamente significativa entre tratamento intensivo e cuidado usual. A ausência de benefício também se manteve nos desfechos secundários. Quando se analisa a composição dos eventos, fica claro que o estudo foi amplamente dominado por hospitalizações por dor torácica, enquanto eventos “duros” como morte, infarto e AVC ocorreram com menor frequência. Esse ponto é central, porque indica que o principal problema clínico nessa população é a morbidade recorrente associada à angina, e não necessariamente eventos aterotrombóticos clássicos.

A análise mais aprofundada dos resultados revela nuances importantes. Apesar da neutralidade global, a análise de sensibilidade ajustada para contaminação mostrou um HR de 0,74 para o tratamento intensivo, ainda que com amplo intervalo de confiança e sem significância estatística. Isso sugere que pode haver um sinal de benefício que o estudo não teve poder para detectar de forma definitiva. Essa hipótese é plausível quando se consideram os problemas metodológicos relevantes que impactaram o estudo.

O primeiro deles é o subdimensionamento. O estudo planejava incluir um número maior de participantes, mas randomizou cerca de 60% do previsto. Além disso, a taxa de eventos observada foi menor do que a estimada no cálculo amostral. A combinação desses dois fatores reduz drasticamente o poder estatístico para detectar diferenças entre os grupos, especialmente quando o efeito esperado é moderado.

Outro fator crítico é a contaminação entre os grupos. No braço de cuidado usual, uma proporção crescente de pacientes acabou recebendo terapias semelhantes às do grupo intensivo ao longo do seguimento. Por outro lado, a adesão plena ao regime intensivo também não foi ideal. Isso reduziu o contraste terapêutico entre os grupos, diluindo qualquer possível efeito do tratamento.

Um aspecto ainda mais importante, e provavelmente o principal limitador conceitual do estudo, é a heterogeneidade da população ANOCA/INOCA. O estudo incluiu mulheres com angina e ausência de obstrução coronariana significativa, mas não realizou estratificação sistemática por mecanismos fisiopatológicos, como disfunção microvascular, vasoespasmo epicárdico ou alterações endoteliais. Esses mecanismos têm implicações terapêuticas distintas. Enquanto terapias como estatinas e IECA podem atuar sobre inflamação, função endotelial e remodelamento vascular, elas podem ter impacto limitado em pacientes cujo principal mecanismo é vasomotor ou funcional. Dessa forma, ao tratar uma população biologicamente heterogênea com uma estratégia uniforme, o estudo dilui potenciais benefícios que poderiam ser observados em subgrupos específicos.

Mensagem prática

Essa limitação é reforçada pela ausência de caracterização funcional detalhada do leito coronariano na maioria das participantes. Sem medidas como reserva de fluxo coronariano, índice de resistência microvascular ou testes de vasorreatividade, torna-se impossível identificar quais pacientes teriam maior probabilidade de se beneficiar de uma estratégia específica. O estudo, portanto, reflete mais a prática atual — em que muitas pacientes são rotuladas como INOCA sem fenotipagem aprofundada — do que um modelo ideal de medicina personalizada.

Outro ponto relevante é a natureza do desfecho composto. Embora clinicamente válido, ele foi dominado por hospitalizações por angina, que são eventos mais suscetíveis a variabilidade clínica, decisão médica e comportamento do paciente.

Em relação à prática clínica atual, o estudo não justifica a implementação universal de um pacote de terapia intensiva para todas as pacientes com ANOCA/INOCA com o objetivo de reduzir MACE. O manejo deve permanecer individualizado, baseado no risco global e, sempre que possível, no mecanismo fisiopatológico predominante.

Conclusão

O estudo WARRIOR representa um avanço importante por testar uma estratégia terapêutica em uma população pouco estudada. Seu resultado neutro não encerra a discussão, mas redefine a pergunta. Em vez de questionar se o tratamento intensivo funciona em ANOCA/INOCA de forma geral, o foco passa a ser identificar quais pacientes, com quais mecanismos e em quais contextos clínicos podem se beneficiar dessa abordagem. O estudo, portanto, mais do que negativo, direciona o campo para uma medicina mais precisa e baseada em fenotipagem nessa população complexa.