VESALIUS-CV: Evolocumabe na prevenção primária

A redução intensiva dos níveis de LDL com inibidores da PCSK9 para redução de eventos cardiovasculares tem sido reservada, até o momento, a pacientes em prevenção secundária. Foi publicado recente no ACC um estudo que teve o objetivo de investigar se o evolocumabe poderia prevenir um primeiro evento cardiovascular maior em pacientes sem aterosclerose significativa conhecida. 

O VESALIUS-CV foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido em 33 países, incluindo 12.257 pacientes sem infarto do miocárdio prévio ou acidente vascular cerebral, com níveis de LDL-C de pelo menos 90 mg/dL e com aterosclerose ou diabetes de alto risco.  

Essa análise de subgrupo pré-especificada avaliou os desfechos em pacientes sem aterosclerose significativa conhecida, definida como ausência de revascularização arterial prévia, ausência de estenose arterial ≥50% ou escore de cálcio coronariano ≥100 unidades de Agatston, todos com diabetes. O seguimento mediano foi de 4,8 anos. 

Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber administração subcutânea de evolocumabe, na dose de 140 mg a cada 2 semanas, ou placebo correspondente, adicionados à terapia com estatina na dose máxima tolerada. Os desfechos primários duplos foram compostos por morte por doença coronariana, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral isquêmico, constituindo o MACE de três componentes, e MACE de três componentes acrescido de revascularização arterial guiada por isquemia, constituindo o MACE de quatro componentes. Os desfechos secundários incluíram mortalidade por todas as causas. 

Este subgrupo pré-definido incluiu 3655 pacientes, sendo 1849 no grupo evolocumabe e 1806 no grupo placebo, com idade mediana de 65 anos e 57% do sexo feminino.  

No subestudo lipídico, o LDL-C basal mediano foi de 121 mg/dL. Após 48 semanas, o tratamento com evolocumabe resultou em redução média de aproximadamente 51% no LDL-C, com níveis medianos de 52 mg/dL, em comparação com 111 mg/dL no grupo placebo. Após 96 semanas, os níveis medianos foram de 44 mg/dL no grupo evolocumabe e 105 mg/dL no grupo placebo. O evolocumabe também reduziu outros parâmetros lipídicos aterogênicos, incluindo colesterol não HDL e apolipoproteína B. 

A incidência de eventos cardiovasculares maiores foi significativamente menor no grupo evolocumabe em comparação com o grupo placebo. Observou-se redução de 34% no desfecho composto de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou revascularização guiada por isquemia, redução de 31% em eventos coronarianos maiores e redução de 32% em desfechos cardiovasculares compostos. Houve também redução na mortalidade cardiovascular, com hazard ratio de 0,68. 

Os eventos adversos, incluindo eventos adversos graves e aqueles que levaram à descontinuação do tratamento, foram semelhantes entre os grupos. 

Até o momento, o uso de inibidores da PCSK9 estava limitado a pacientes com história de evento cardiovascular maior. O VESALIUS-CV demonstrou que a adição de evolocumabe também reduz eventos cardiovasculares em pacientes sem eventos prévios, incluindo aqueles sem aterosclerose significativa conhecida, mas com diabetes.  

Por muitos anos, a abordagem tradicional nas diretrizes recomendava o uso de estatinas em pacientes de alto risco em prevenção primária, com adição de ezetimiba apenas se o LDL-C permanecesse elevado. Como consequência, a intensificação da terapia era frequentemente tardia e ocorria apenas após um evento cardiovascular. Este estudo demonstrou que a intensificação precoce com evolocumabe, adicionada ao tratamento padrão, resulta em redução significativa de eventos cardiovasculares maiores, estabelecendo superioridade em relação à monoterapia com estatinas em pacientes de alto risco sem aterosclerose conhecida e com diabetes. 

Além de demonstrar benefício clínico, o estudo levanta a questão de se as metas atuais de LDL-C são suficientemente baixas para pacientes de prevenção primária de alto risco. O LDL-C mediano alcançado foi de 44 mg/dL, valor mais próximo das metas geralmente reservadas para prevenção secundária de muito alto risco. A redução do LDL-C para esses níveis foi associada a redução significativa de eventos cardiovasculares, reforçando o conceito de que níveis mais baixos são melhores. 

Limitações 

A avaliação de aterosclerose por imagem não foi realizada em todos os pacientes, de modo que alguns podem ter apresentado aterosclerose não diagnosticada. A população era predominantemente branca, o que pode limitar a generalização dos resultados. Além disso, trata-se de uma análise de subgrupo pré-especificada, e a confirmação dos achados em outros estudos é necessária. 

Conclusão 

A adição de evolocumabe em pacientes de alto risco sem aterosclerose significativa conhecida e com diabetes reduziu substancialmente o risco de um primeiro evento cardiovascular maior. Esses dados sustentam a intensificação precoce da terapia hipolipemiante nos pacientes diabéticos de alto risco que persistem com LDL elevado apesar de estatina e ezetimibe. Além disso, sugere que metas mais baixas de LDL-C, tradicionalmente reservadas à prevenção secundária, podem ser apropriadas também na prevenção primária de alto risco. Na prática, o custo ainda muito elevado pode dificultar essa abordagem.