Vareniclina e extrassístoles: fármaco tem efeito antiarrítmico?

As extrassístoles ventriculares (ESV) são um marcador de risco para desfechos adversos e seu manejo continua um desafio no paciente com infarto agudo do miocárdio (IAM). As medicações antiarrítmicas atuam suprimindo a atividade ectópica ventricular ao bloquear canais iônicos, principalmente os de sódio e potássio, porém, no paciente com IAM, o uso dessas medicações não mostrou benefício clínico. 

Recentemente, um grupo de estudos identificou um sistema colinérgico intrínseco ao cardiomiócito no miocárdio ventricular. Esse sistema libera acetilcolina (AC) e se liga a receptores aumentando a excitabilidade celular e acelerando a velocidade de condução elétrica ventricular sem prolongar a duração do potencial de ação. Aumentar o efeito desse sistema farmacologicamente suprime e termina arritmias ventriculares letais, sem riscos pró-arrítmicos associados aos antiarrítmicos tradicionais.  

A vareniclina é uma medicação agonista parcial do receptor de AC utilizada para cessação do tabagismo. Estudos randomizados que incluíram pacientes com doença cardiovascular não mostraram aumento da ocorrência de eventos cardiovasculares adversos maiores, sugerindo segurança nessa população. 

Assim, foi publicado um estudo de fase 2 com objetivo de avaliar a eficácia e segurança da vareniclina na supressão de ESV em pacientes com IAM recente. As ESV foram utilizadas como marcador para testar se a modulação de uma nova via biológica influencia na eletrofisiologia em humanos e não definir novas estratégias de tratamento. Abaixo seguem os principais pontos deste estudo. 

Métodos do estudo e população envolvida 

Foi um estudo de fase 2 iniciado por investigador, multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo controlado e realizado em 7 centros da China. Os pacientes incluídos tinham entre 18 e 80 anos, IAM há no mínimo 4 semanas e ESV frequentes, definidas como contagem média ≥ 1000 por 24 horas no eletrocardiograma ambulatorial de 72 horas.  

Os pacientes deveriam estar em classe funcional I ou II da New York Heart Association (NYHA), com medicações indicadas em doses estáveis e máximas toleradas, incluindo metoprolol.  

Foi optado por duração do tratamento de 45 dias com vareniclina, sendo inicialmente 0,5mg 1x ao dia nos dias 1 a 3, seguido de 0,5mg 2x ao dia nos dias 4 a 42 e 0,5mg 1x ao dia nos dias 43 a 45. Os pacientes eram seguidos por mais 11 dias sem medicação. O grupo controle recebia placebo e resposta ao tratamento foi definida como redução de pelo menos 50% nas ESV.  

O objetivo não foi avaliar desfechos clínicos, já que é sabido que suprimir ESV neste contexto não leva a melhora de desfechos, mas sim confirmar o mecanismo da medicação e avaliar se a modulação do receptor de AC com vareniclina influencia no substrato eletrofisiológico. 

O desfecho primário era a porcentagem de mudança da carga média de ESV em 6 semanas. Desfechos de segurança eram incidência cumulativa de taquicardia ventricular (TV) sustentada, fibrilação ventricular (FV) ou flutter ventricular (FLV) e eventos adversos associados ao tratamento. 

Resultados 

Foram incluídos na análise final 59 pacientes em cada grupo. Informações sobre o desfecho primário se perderam em 2 pacientes do grupo vareniclina e 4 do grupo placebo, 2 do grupo vareniclina suspenderam a medicação, 2 do grupo placebo tiveram morte súbita em casa e 2 perderam o seguimento após término do tratamento.  

A dose do metoprolol foi mantida e as demais medicações foram otimizadas ao longo do estudo, com boa aderência. As características dos pacientes eram semelhantes entre os grupos, com idade média de 65,2 anos, 89,8% eram homens e o tempo médio pós IAM de 102 dias. No grupo vareniclina 93,2% realizaram angioplastia e 6,8% cirurgia de revascularização miocárdica e no grupo placebo 89,8% e 5,1% respectivamente. IAM anterior ocorreu em 2 terços dos pacientes em ambos os grupos e a FEVE era < 35% em 18,6%. 

A vareniclina levou a redução significativa das ESV comparado ao placebo, com diferença de redução de ESV de 60,1% entre os grupos, p = 0,001. Os resultados foram consistentes na análise de subgrupos e o tratamento pareceu melhor para pacientes com FEVE < 50%, no qual o resultado foi mais significativo. 

O percentual de respondedores foi maior no grupo vareniclina comparado ao placebo (67,8% x 30,5% dos pacientes nos respectivos grupos), com RR 2,22 e p < 0,0001. A ocorrência de TV não sustentada foi significativamente menor no grupo vareniclina. 

Em relação a segurança ocorreram 2 mortes no grupo placebo, a princípio sem relação com o tratamento do estudo. Não houve arritmias malignas no grupo vareniclina e houve duas TV não sustentadas no grupo placebo. Eventos adversos foram semelhantes entre os grupos. 

Comentários e conclusão  

Este estudo de fase 2, realizado com objetivo de provar um conceito, é o primeiro estudo randomizado, duplo cego, placebo controlado que mostrou evidência de que a vareniclina, que tem como alvo o receptor de AC, levou a redução significativa da carga de ESV e TV não sustentada em pacientes estáveis pós IAM. 

Isso levanta a hipótese de que essa via pode ser um alvo para modulação de arritmias diferente dos antiarrítmicos atuais, com boa tolerância e sem efeitos pró arrítmicos, não tendo havido maior ocorrência de QT longo por exemplo.  

Algumas limitações são que o estudo foi realizado apenas com pacientes chineses, quase todos do sexo masculino, com pequena quantidade de pacientes e curto prazo de seguimento.  Além disso, a relevância clínica da supressão das ESV e a segurança e eficácia da medicação a longo prazo ainda devem ser estabelecidas, porém esta pode ser uma nova medicação para tratamento de arritmias a ser testada em estudos maiores de fase 3.