Transplante de cardiomiócitos para tratamento de insuficiência cardíaca

Milhões de pacientes vivem com insuficiência cardíaca (IC) no mundo e a maioria recebe tratamento medicamentoso, que diminui a progressão da doença, mas não consegue “consertar” o coração. Alguns tratamentos mais avançados são os dispositivos de assistência ventricular mecânica e o transplante cardíaco, porém estão disponíveis para uma pequena parcela dos pacientes.  

Diversos estudos vêm tentando tratamentos alternativos e um deles consiste em reparar o coração doente por meio do transplante de cardiomiócitos derivados de células tronco pluripotentes. Um caso de “remuscularização” cardíaca em paciente tratado com tecido de assistência ventricular biológico (BioVAT) foi publicado anteriormente. Esse tecido consistiu em 10 unidades de músculo cardíaco fabricadas a partir de células tronco pluripotentes induzidas de forma alogênica.  

Recentemente foi publicado um estudo de fase 1-2, que avaliou o transplante epicárdico de BioVAT em pacientes com IC com fração de ejeção reduzida (FER) refratários ao tratamento medicamentoso. Abaixo seguem os principais pontos desse estudo. 

Métodos do estudo e população envolvida 

Foi estudo aberto, realizado em duas partes em dois centros da Alemanha, com objetivo de avaliar a segurança e eficácia iniciais do reparo cardíaco por cirurgia com transplante de BioVAT em pacientes com ICFER. 

O estudo foi dividido em duas partes. Na parte A foi determinada uma dose máxima segura, após avaliação de 5, 10 e 20 unidades de músculo cardíaco fabricadas em laboratório. A parte B foi realizada após a definição da dose máxima segura, com inclusão de 5 a 30 pacientes. Na análise interina foram avaliados 20 pacientes, sendo 2 tratados com dose mínima, 2 com dose média e 16 com a dose máxima segura. 

Os critérios de inclusão era idade entre 18 e 80 anos, IC FER sintomática com fração de ejeção ≤ 35% no ecocardiograma e refratariedade ao tratamento clínico. Os paciente tinham que ter pelo menos um segmento hipocinético ou discinético na parede livre do ventrículo esquerdo (VE), estar suficientemente estáveis para serem submetidos a mini-toracotomia lateral esquerda eletiva e estar em classe funcional (CF) III ou IV da NYHA para a parte A.  

Na parte B foram incluídos também pacientes em  CF II com internação por IC nos 12 meses anteriores, NT-proBNP > 300pg/ml quando em ritmo sinusal e maior que 900pg/mL quando em fibrilação atrial. FA. Todos receberam o tratamento padrão para IC. 

As unidades de músculo cardíaco foram produzidas a partir de cardiomiócitos “frescos” e células estromais criopreservadas derivadas de células tronco pluripotentes. Essas unidades foram liberadas como BioVAT após testes específicos. 

Na parte A os pacientes receberam 5,10 ou 20 unidades. As células foram transplantadas para o epicárdio por meio de uma toracotomia lateral esquerda minimamente invasiva e suturadas na região alvo. Imunossupressão foi iniciada 4 a 10 dias antes do procedimento. 

Os objetivos primários eram determinar a segurança da dose máxima e investigar a segurança de todas as doses testadas e da dose máxima segura em um período de 12 meses. A segurança foi avaliada em relação ao procedimento, incluindo eventos arrítmicos e piora da progressão da IC. O desfecho primário de eficácia incluiu mudança na espessura da parede ventricular alvo, mudança na fração de ejeção do VE (FEVE) e mudança na qualidade de vida pelo escore KCCQ-OSS.  

Resultados 

Os 26 pacientes tinham tempo médio de IC de 4,6 anos e os 20 que receberam BioVAT na parte 2 estavam em uso das quatro classes de medicações recomendadas para IC e tinham cardiodesfibrilador implantável (CDI) ou ressincronizador cardíaco (RC).  

Em relação a segurança, todos que receberam o BioVAT tiveram eventos adversos, que ocorreram 196 vezes e, desses, 57 foram graves. Três pacientes morreram durante o estudo: um após 6 dias, em decorrência de resposta inflamatória com vasoplegia, um após 95 dias por descompensação cardiopulmonar por coronavírus e um após 239 dias por dissecção de aorta tipo A. Todas essas mortes foram consideradas como não tendo relação com o transplante de BioVAT. 

O paciente com a dissecção de aorta teve previamente diversos episódios de taquicardia ventricular (TV), que foi o motivo de sua internação. Outros dois pacientes tiveram TV monomórfica e polimórfica após 4 e 6 meses do transplante de BioVAT, que se resolveram com ablação e também foram considerados como não tendo relação com o tratamento. 

Eventos relacionados a imunossupressão foram associados a comprometimento da função renal. Um paciente teve os imunossupressores suspensos pela progressão da doença renal 250 dias após o BioVAT e outro teve suspensão por diagnóstico de carcinoma urotelial. O primeiro paciente teve piora da FEVE e o segundo teve melhora.  

Os desfechos de eficácia foram analisados nos 16 pacientes que receberam a dose máxima segura e em 3 meses o aumento médio da espessura da parede do ventrículo foi de 4,5mm, da FEVE foi de 3,9 pontos percentuais e da qualidade de vida foi de 6,7 pontos do escore KCCQ-OSS, todos com significância estatística. 

Após um ano, 5 pacientes tiveram aumento da espessura da parede do VE em 2,9mm e do escore KCCQ-OSS em 15 pontos. Oito pacientes tiveram aumento de 6,9 pontos na FEVE. Ao longo do estudo houve 3 internações por IC em 2 pacientes. 

Comentários e conclusão  

Esse estudo foi uma análise interina pré-especificada de pacientes submetidos a transplante de BioVAT. Todos os pacientes tinham IC sintomática e FEVE ≤ 35% refratária ao tratamento clínico. 

A dose segura para o transplante foi identificada como sendo de 20 unidades de músculo cardíaco. Ao final, os pacientes tiveram aumento da espessura da parede do VE, da FEVE e da qualidade de vida. 

A ocorrência de morte ou transplante cardíaco nos pacientes incluídos reduziu ainda mais o tamanho da amostra, que já era pequena, o que pode ter enviesado os efeitos do tratamento. Apesar de todos terem tido eventos adversos, apenas 3 tiveram TV, provavelmente não relacionadas ao procedimento, e nenhum teve fibrilação ventricular.  

Assim, os resultados sugerem que este tratamento pode ter benefício e é possível a realização de um estudo de fase 3.