Rivaroxabana na DRC avançada: a extrapolação de outras populações se sustenta?

Ensaio randomizado interrompido precocemente: rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia não reduziu eventos cardiovasculares na doença renal crônica avançada e aumentou o sangramento maior. 

Pacientes com doença renal crônica avançada apresentam taxas anuais de eventos cardiovasculares de aproximadamente 10% a 15% e de sangramento maior de 5% a 7%. Justamente pelo risco hemorrágico, essa população foi tipicamente excluída dos grandes ensaios de desfechos cardiovasculares com antiplaquetários e anticoagulantes, e o efeito dessas estratégias na doença renal avançada permanecia incerto. 

No artigo Low-Dose Rivaroxaban and Cardiovascular Events in Advanced Kidney Disease: The TRACK Randomized Clinical Trial, publicado no JAMA, os investigadores avaliaram se a rivaroxabana em dose baixa poderia reduzir eventos cardiovasculares em pacientes com doença renal crônica estágio 4 ou 5, incluindo aqueles em diálise. 

Em pacientes com doença arterial coronariana ou periférica, incluindo comprometimento renal leve a moderado, a rivaroxabana em dose baixa combinada à aspirina havia reduzido eventos cardiovasculares em 15% a 24% em relação à aspirina isolada. A pergunta do TRACK era se esse resultado poderia ser estendido a quem apresentava função renal gravemente reduzida. 

O ensaio foi construído para a população que os estudos anteriores excluíram 

O TRACK foi um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e iniciado por investigadores, conduzido em 90 centros de 12 países. 

Foram elegíveis adultos com doença renal crônica estágio 4 ou 5 sem diálise, definida por taxa de filtração glomerular estimada igual ou inferior a 29 mL/min/1,73 m², ou com falência renal dependente de diálise. Os participantes também precisavam apresentar risco cardiovascular aumentado por pelo menos um dos seguintes critérios: doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral não hemorrágico e não lacunar, doença arterial periférica, diabetes ou idade igual ou superior a 65 anos. 

Foram excluídos pacientes com indicação ou contraindicação formal à anticoagulação, risco elevado de sangramento e fibrilação atrial, exceto quando a anticoagulação para prevenção de acidente vascular cerebral não fosse considerada indicada pelo médico assistente. 

Após uma fase de run-in com placebo, 1.458 participantes integraram a análise: 727 foram designados para rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia e 731 para placebo. 

A idade média foi de 63,2 anos, 29,6% eram mulheres, 51% apresentavam doença renal estágio 4 ou 5 sem diálise e 49% estavam em diálise. Diabetes estava presente em aproximadamente 78%, e 46,4% utilizavam aspirina na inclusão. 

A interrupção precoce não seguiu uma regra pré-especificada 

O ensaio previa incluir 1.900 participantes e acumular 515 desfechos primários, o que forneceria 90% de poder estatístico para detectar redução relativa de 25% do risco cardiovascular. 

Em julho de 2025, uma revisão interina incluiu 254 eventos, correspondentes a 49,3% do número planejado. O comitê independente de monitoramento recomendou a interrupção diante da preocupação com dano clínico líquido e da baixa probabilidade de demonstrar eficácia. 

Os autores registram explicitamente que essa recomendação não se baseou nas regras formais de parada pré-especificadas. A decisão foi apoiada por uma análise post hoc que estimou poder condicional de 16% para demonstrar uma razão de risco de 0,78 caso o ensaio continuasse até o número planejado de eventos. 

A consequência é relevante: a interrupção precoce torna as estimativas de efeito menos precisas e exige cautela na interpretação. Isso, porém, não reduz o TRACK a um estudo apenas inconclusivo. A estimativa pontual do desfecho cardiovascular não favoreceu a rivaroxabana, as análises complementares foram concordantes e houve aumento significativo do sangramento maior. 

O desfecho primário não mostrou redução cardiovascular 

Com seguimento mediano de 1,7 ano, o composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral ou evento de doença arterial periférica ocorreu em 164 pacientes do grupo rivaroxabana, ou 22,6%, e em 151 do grupo placebo, ou 20,7%. 

As taxas foram de 13,0 e 11,8 eventos por 100 pessoas-ano, respectivamente. A razão de risco foi de 1,09, com intervalo de confiança de 95% de 0,87 a 1,36 e P=0,46. 

O intervalo de confiança não exclui a possibilidade de uma redução pequena do risco. Entretanto, afasta um benefício da magnitude de 25% para a qual o estudo foi dimensionado. Além disso, a estimativa pontual foi numericamente desfavorável à rivaroxabana. 

As análises de sensibilidade foram concordantes. Ao considerar a morte não cardiovascular como risco competitivo, a razão de subdistribuição foi de 1,08, com intervalo de confiança de 95% de 0,86 a 1,34. O resultado também permaneceu consistente nos subgrupos pré-especificados, incluindo uso de aspirina e estágio da doença renal. 

Os desfechos secundários acompanharam o resultado primário 

A mortalidade por todas as causas ocorreu em 186 pacientes tratados com rivaroxabana, ou 25,6%, e em 168 daqueles que receberam placebo, ou 23,0%. A razão de risco foi de 1,14, com intervalo de confiança de 95% de 0,92 a 1,40. 

Também não houve diferença significativa nos componentes cardiovasculares avaliados separadamente. A morte cardiovascular ocorreu em 15,4% contra 13,3%, o infarto do miocárdio em 5,4% contra 5,6% e o acidente vascular cerebral em 2,6% contra 2,2%. 

O tromboembolismo venoso foi menos frequente com rivaroxabana: quatro eventos, ou 0,6%, contra 14, ou 1,9%, com razão de risco de 0,29. Esse resultado, entretanto, exige cautela. Não houve teste formal de hipótese nem ajuste por multiplicidade para esse desfecho, que deve ser interpretado como exploratório. 

Entre os pacientes em hemodiálise, a trombose do acesso vascular ocorreu em 7,6% no grupo rivaroxabana e em 5,4% no placebo, com razão de risco de 1,44 e intervalo de confiança de 95% de 0,75 a 2,74. 

O aumento do sangramento maior pesa contra a estratégia 

O sangramento maior, desfecho primário de segurança, ocorreu em 64 pacientes do grupo rivaroxabana, ou 8,8%, e em 44 do grupo placebo, ou 6,0%. 

As taxas foram de 5,1 e 3,4 eventos por 100 pessoas-ano. A diferença entre as taxas de incidência foi de 1,7 por 100 pessoas-ano, com intervalo de confiança de 95% de 0,1 a 3,3. A razão de risco foi de 1,51, com intervalo de confiança de 95% de 1,02 a 2,22 e P=0,04. 

O sangramento gastrointestinal ocorreu em 4,0% contra 2,3%, mas sem diferença estatisticamente significativa. Sangramento intracraniano foi registrado em seis pacientes tratados com rivaroxabana e em três daqueles que receberam placebo. 

O risco hemorrágico pareceu maior entre os participantes com 65 anos ou mais: 10% contra 5,6%, comparados a 7,3% contra 6,4% entre os mais jovens, com P de interação de 0,03. 

Como foram realizadas múltiplas análises de subgrupo, esse resultado deve ser considerado exploratório. Ele não demonstra que o excesso de risco esteja restrito aos idosos nem identifica uma faixa etária na qual a estratégia possa ser considerada segura. 

O benefício clínico líquido, que acrescentou ao composto cardiovascular os sangramentos fatais e os sintomáticos em área ou órgão crítico, ocorreu em 24,2% dos pacientes tratados com rivaroxabana e em 21,3% daqueles que receberam placebo. A razão de risco foi de 1,14, com intervalo de confiança de 95% de 0,92 a 1,41. 

Esse resultado não demonstrou aumento estatisticamente significativo do dano clínico líquido. Mostrou, de forma mais limitada, que o risco hemorrágico adicional não foi compensado por redução identificável dos eventos cardiovasculares. 

Por que o resultado diferiu dos ensaios anteriores 

Os autores apresentam cinco possíveis explicações para o contraste com os estudos que avaliaram rivaroxabana associada à aspirina. 

Primeiro, o TRACK incluiu alguns participantes sem doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, o que pode ter reduzido a capacidade de detectar efeito sobre eventos subsequentes. 

Segundo, a rivaroxabana foi testada contra placebo, sem associação obrigatória com aspirina. Embora quase metade dos participantes utilizasse aspirina na inclusão, a inibição de dupla via não fazia parte padronizada da intervenção. A análise de subgrupo, contudo, também não mostrou benefício entre os usuários de aspirina. 

Terceiro, a doença renal avançada cursa com aterosclerose mais grave, maior inflamação sistêmica, disfunção endotelial, alterações plaquetárias e mecanismos trombóticos distintos. Nesse contexto, uma estratégia eficaz em estágios menos avançados de comprometimento renal pode não produzir o mesmo efeito. 

Quarto, 28,2% dos participantes interromperam permanentemente a medicação. A adesão não pôde ser formalmente avaliada como previsto porque a pandemia de covid-19 impediu a contagem sistemática dos comprimidos. 

Por fim, 42,1% das mortes foram classificadas como súbitas de causa cardíaca. Parte desses óbitos pode decorrer de arritmias, alterações eletrolíticas ou mecanismos não aterotrombóticos, menos suscetíveis à modificação pela rivaroxabana em dose baixa. 

O que este ensaio permite concluir 

Em pacientes com doença renal crônica avançada e alto risco cardiovascular, a rivaroxabana em dose baixa não reduziu o desfecho cardiovascular composto e aumentou o sangramento maior de 6,0% para 8,8%. 

A interrupção precoce torna as estimativas menos precisas, e o intervalo de confiança não exclui um benefício cardiovascular pequeno. Ainda assim, o estudo não demonstrou o efeito para o qual foi planejado, a estimativa pontual não favoreceu a intervenção e as análises complementares não revelaram sinal consistente de eficácia. 

O ensaio não avaliou anticoagulação em dose terapêutica nem pacientes com indicação formal, como tromboembolismo venoso estabelecido ou fibrilação atrial com necessidade de prevenção de acidente vascular cerebral. Seus resultados não devem ser extrapolados para essas situações. 

Também não foi testada de maneira padronizada a combinação de rivaroxabana com aspirina utilizada no COMPASS. O TRACK, portanto, não determina definitivamente se a inibição de dupla via produziria resultado diferente na doença renal avançada. 

Dentro da pergunta efetivamente estudada, porém, a conclusão é consistente: o ensaio não oferece suporte para iniciar rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia exclusivamente para prevenção cardiovascular em pacientes com doença renal crônica avançada sem outra indicação formal de anticoagulação. 

Essa conclusão não depende apenas de um resultado primário estatisticamente negativo. Ela se apoia na convergência entre ausência de sinal consistente de eficácia cardiovascular, aumento do sangramento maior e falta de melhora no benefício clínico líquido.