Hormônios sexuais e risco trombótico: o que dizem as evidências atuais

Na prática clínica, frequentemente enfrentamos cenários em que nossos pacientes utilizam hormônios sexuais. Independente da indicação, seja na contracepção, na terapia de reposição hormonal na menopausa, no tratamento de hipogonadismo, no controle anormal do sangramento uterino e na terapia hormonal de afirmação de gênero, esses pacientes apresentam particularidades importantes quanto à estratificação do risco de doenças, principalmente relacionadas ao sistema cardiovascular. Apesar dos benefícios reconhecidos sobre sintomas e qualidade de vida, a prescrição dessas terapias requer avaliação criteriosa dos potenciais riscos à saúde, tema que continua sendo objeto de investigação e debate na literatura científica. 

Uma revisão recente publicada no New England Journal of Medicine (Sex Hormone Influences on Venous Thrombotic and Cardiovascular Risk | New England Journal of Medicine), analisou os mecanismos pelos quais os estrogênios, progestagênios e testosterona estão associados ao risco trombo-embólico e cardiovascular. A seguir, sintetizaremos os principais pontos discutidos na revisão. 

Mecanismos 

O risco trombótico associado aos hormônios sexuais resulta da interação de múltiplos mecanismos hemostáticos. Os estrogênios favorecem um estado pró-coagulante ao aumentar fatores de coagulação (fibrinogênio, protrombina e fatores VII, VIII e X) e reduzir anticoagulantes naturais  (proteína S e antitrombina), além de induzirem resistência adquirida à proteína C ativada. Os progestagênios podem potencializar esses efeitos, dependendo da formulação e da dose empregadas. Já a testosterona, em concentrações fisiológicas, apresenta impacto limitado sobre a hemostasia, embora doses suprafisiológicas possam aumentar o hematócrito e a agregação plaquetária, contribuindo para maior potencial trombogênico. 

Contraconcepção hormonal 

Os contraceptivos hormonais combinados constituem a classe mais estudada em relação ao risco tromboembólico. As evidências disponíveis indicam aumento de 3,5 vezes no risco de tromboembolismo venoso em comparação com mulheres que não utilizam esses métodos, embora o risco absoluto permaneça baixo em mulheres jovens sem fatores de risco adicionais. Esse risco varia conforme a composição hormonal, sendo menor nas formulações contendo levonorgestrel e mais elevado naquelas que utilizam desogestrel, gestodeno, drospirenona ou acetato de ciproterona. Apesar da menor quantidade de evidências disponíveis para adesivos transdérmicos e anéis vaginais, esses métodos parecem estar associados a risco trombótico semelhante ou superior ao dos contraceptivos orais combinados que utilizam levonorgestrel ou norgestimato. 

Diferentemente dos contraceptivos combinados, a maioria dos métodos contendo apenas progestagênio apresenta baixo potencial trombogênico, especialmente os sistemas intrauterinos com levonorgestrel e as pílulas de baixa dosagem. Exceções incluem o acetato de medroxiprogesterona injetável, associado a maior risco de trombose, e possivelmente os implantes subdérmicos, embora os dados disponíveis ainda sejam insuficientes para conclusões definitivas. 

Terapia hormonal da menopausa 

As evidências disponíveis indicam que o risco trombótico associado à terapia hormonal da menopausa varia de acordo com a formulação utilizada. Os estrogênios administrados por via oral apresentam aumento do risco de tromboembolismo venoso, estimado em aproximadamente 1,4 vez, valor que pode alcançar 2,4 vezes quando associados a progestagênios. Em contraste, o estradiol transdérmico está relacionado a um risco significativamente menor, possivelmente por evitar o metabolismo hepático de primeira passagem. Entre os progestagênios, a progesterona micronizada apresenta o perfil de segurança trombótica mais favorável.  

Em relação aos desfechos cardiovasculares, os autores observam que a terapia hormonal não parece aumentar a incidência de eventos cardiovasculares maiores quando iniciada nos primeiros anos após a menopausa e em mulheres com baixo risco cardiovascular. Embora a influência dessa terapia sobre o risco cardiovascular ainda seja tema de debate, os dados sugerem que esse risco é fortemente determinado pelas características clínicas e pelos fatores de risco pré-existentes de cada paciente. Dessa forma, na ausência de doença cardiovascular estabelecida e com adequado controle dos fatores de risco, a terapia hormonal da menopausa não é considerada, em geral, uma contraindicação. 

Terapia hormonal de afirmação de gênero 

A terapia hormonal de afirmação de gênero apresenta perfis de risco distintos conforme o hormônio utilizado. Em mulheres trans, formulações contendo etinilestradiol foram associadas a maior potencial trombogênico e, por esse motivo, deixaram de ser recomendadas, enquanto o estradiol transdérmico demonstra melhor perfil de segurança. Embora a incidência de tromboembolismo venoso nessa população pareça superior à observada em indivíduos cisgênero, as evidências disponíveis ainda apresentam limitações metodológicas relevantes. Em homens trans, por sua vez, o uso de testosterona não tem sido consistentemente associado ao aumento do risco trombótico, embora os dados atuais permaneçam limitados. Uma metanálise recente demonstrou um risco relativo de 1,7 para infarto do miocárdio e de 1,3 para AVC nesta população.   

Importância das características clínicas individuais 

O risco tromboembólico relacionado à terapia hormonal resulta da interação entre o tratamento utilizado e as características clínicas individuais. Fatores como antecedente pessoal ou familiar de trombose, trombofilias hereditárias, obesidade, tabagismo e idade avançada aumentam substancialmente a probabilidade de eventos trombóticos. Entre esses fatores, a obesidade se destaca por potencializar de forma expressiva o risco associado aos contraceptivos hormonais combinados. Evidências citadas pelos autores mostraram que o risco de tromboembolismo venoso aumenta progressivamente com o excesso de peso, atingindo valores 11,6 vezes maiores em mulheres com sobrepeso e 23,8 vezes maiores em mulheres com obesidade quando comparadas a mulheres com IMC normal que não utilizam esses medicamentos. Além disso, trombofilias de alto risco, como as deficiências de antitrombina, proteína C e proteína S, conferem suscetibilidade trombótica significativamente maior do que outras alterações hereditárias consideradas de menor gravidade. 

Manejo após trombose 

Após um episódio de tromboembolismo venoso relacionado ao uso de hormônios, a duração da anticoagulação está indicada por três a seis meses quando o fator hormonal desencadeante é descontinuado. Nos casos em que a manutenção da terapia hormonal é necessária, a anticoagulação concomitante parece reduzir substancialmente o risco de recorrência trombótica. Por outro lado, quando a anticoagulação é interrompida, recomenda-se priorizar formulações hormonais com menor potencial trombogênico e evitar aquelas associadas a maior risco de eventos tromboembólicos. 

Manejo pré-cirurgia 

Apesar da recomendação do Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG) de interromper os contraceptivos hormonais combinados quatro a seis semanas antes de cirurgias maiores com potencial para imobilização prolongada, os autores defendem que a manutenção da terapia hormonal pode ser uma estratégia mais adequada, desde que acompanhada de medidas eficazes de tromboprofilaxia individualizadas. Os autores ressaltam que a suspensão pré-operatória dos hormônios pode estar associada a desfechos desfavoráveis, incluindo maior risco de gravidez indesejada, retorno dos sangramentos menstruais e reaparecimento dos sintomas da menopausa durante o período perioperatório. 

Considerações finais 

As evidências atuais reforçam que o risco associado à terapia hormonal não depende exclusivamente da medicação utilizada, mas da combinação entre fatores relacionados ao tratamento e às características individuais do paciente. Dessa forma, a tomada de decisão deve ser orientada por uma avaliação criteriosa do perfil de risco-benefício, buscando identificar os cenários em que os ganhos clínicos justificam a exposição ao tratamento com o maior nível possível de segurança.