Hipercolesterolemia familiar em crianças e adolescentes

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma das doenças genéticas mais frequentes da prática clínica e continua sendo amplamente subdiagnosticada, especialmente na população pediátrica. A hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe) afeta aproximadamente 1 em cada 300 indivíduos, enquanto a hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo), forma mais grave da doença, apresenta prevalência estimada entre 1:250.000 e 1:360.000 pessoas. Ambas se caracterizam por exposição prolongada a concentrações elevadas de colesterol LDL (LDL-C), resultando em aumento substancial do risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) prematura. 

Na HFHe, o desenvolvimento de manifestações cardiovasculares geralmente ocorre na vida adulta jovem, enquanto na HFHo a progressão da aterosclerose pode ser extremamente acelerada, levando ao desenvolvimento de doença coronariana, estenose supravalvar aórtica e morte cardiovascular ainda durante a infância ou adolescência quando não tratada. 

Apesar da disponibilidade de métodos diagnósticos e tratamentos eficazes, a HF permanece subdiagnosticada. Dados da European Atherosclerosis Society Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration, envolvendo mais de 42.000 indivíduos de 56 países, demonstraram idade mediana ao diagnóstico de 44 anos. Apenas 2% dos pacientes receberam o diagnóstico antes dos 18 anos, evidenciando a necessidade de estratégias mais eficazes de identificação precoce. 

Recentemente, a European Atherosclerosis Society (EAS) publicou uma atualização do consenso de 2015 sobre hipercolesterolemia familiar em crianças e adolescentes, incorporando novos conhecimentos sobre fisiopatologia, genética, risco cardiovascular e terapias hipolipemiantes. 

O que mudou em relação ao consenso de 2015? 

A atualização de 2026 traz mudanças relevantes para a prática clínica. Entre os principais avanços estão a revisão dos critérios diagnósticos para aumentar a sensibilidade do rastreamento, a ampliação da recomendação de testes genéticos, a introdução do conceito de exposição cumulativa ao LDL-C como principal determinante do risco cardiovascular, a redução da idade ideal para início do tratamento farmacológico de 8 para 6 anos, metas mais rigorosas de LDL-C e a incorporação de novas terapias hipolipemiantes, incluindo inibidores de PCSK9, inclisirana e evinacumabe. 

Além disso, o documento dedica maior atenção à transição estruturada do cuidado pediátrico para o cuidado adulto, reconhecendo esse período como uma etapa crítica para manutenção da adesão ao tratamento. 

Diagnóstico da hipercolesterolemia familiar 

Uma das principais preocupações do novo consenso é aumentar a detecção precoce da HF. Estudos recentes demonstraram que os critérios propostos em 2015 apresentavam elevada especificidade, mas deixavam de identificar uma parcela importante das crianças portadoras de variantes patogênicas. 

O consenso propõe três principais cenários para encaminhamento de crianças com suspeita de HF para avaliação especializada. 

O primeiro corresponde ao rastreamento em cascata. Quando um dos pais possui variante genética patogênica conhecida para HF, a criança deve ser investigada independentemente do valor do LDL-C. 

O segundo cenário envolve crianças identificadas por rastreamento universal ou oportunístico que apresentem LDL-C superior a 175 mg/dL, ou LDL-C superior a 135 mg/dL associado à presença de hipercolesterolemia ou doença cardiovascular aterosclerótica prematura em pais ou avós. 

O terceiro cenário refere-se ao rastreamento seletivo, indicado para crianças com história familiar sugestiva, como hipercolesterolemia em parentes de primeiro grau ou doença cardiovascular prematura em familiares. 

A atualização também redefine alguns limiares para manejo clínico. Em crianças com variante genética confirmada, recomenda-se acompanhamento especializado quando o LDL-C for superior a 135 mg/dL antes dos 10 anos ou superior a 115 mg/dL após os 10 anos de idade. 

Teste genético: papel central no novo consenso 

O documento reforça que toda criança com suspeita de HF deve ser submetida a teste genético sempre que possível. 

Os principais genes envolvidos são LDLR, APOB e PCSK9. Entretanto, o consenso recomenda que o teste ideal seja realizado por sequenciamento de nova geração (NGS), utilizando painéis ampliados que incluam também APOE, LDLRAP1, ABCG5, ABCG8 e LIPA. 

Além de confirmar o diagnóstico, o teste genético facilita o rastreamento em cascata, melhora a adesão ao tratamento, auxilia na seleção terapêutica e aumenta a conscientização familiar sobre o risco cardiovascular. 

Lipoproteína(a): nova protagonista na estratificação de risco 

Outro destaque importante da atualização é o papel crescente da lipoproteína(a). 

Aproximadamente um terço das crianças com diagnóstico clínico de HF, mas sem variante genética identificada, apresenta níveis elevados de Lp(a). Dessa forma, o consenso recomenda sua dosagem em todas as crianças com suspeita de HF, preferencialmente a partir dos cinco anos de idade. 

Valores iguais ou superiores a 250 nmol/L (120 mg/dL) são considerados fatores agravantes importantes e justificam metas mais agressivas de LDL-C. 

A mudança de paradigma: exposição cumulativa ao LDL-C 

O principal conceito introduzido pelo consenso é que o risco cardiovascular não depende apenas da concentração de LDL-C em determinado momento da vida, mas da exposição cumulativa ao LDL-C ao longo dos anos. 

Estudos demonstram que o risco de DCVA aumenta substancialmente quando a carga cumulativa de LDL-C ultrapassa aproximadamente 175 mmol/L × anos. Esse limiar costuma ser alcançado após os 60 anos em indivíduos sem HF, antes dos 33 anos em pacientes com HFHe não tratada e por volta dos 12 anos em pacientes com HFHo não tratada. 

Essa observação ajuda a explicar por que pacientes jovens com HF podem apresentar doença aterosclerótica avançada apesar da ausência de sintomas por muitos anos. 

O documento enfatiza que o objetivo do tratamento não deve ser apenas reduzir o LDL-C, mas fazê-lo o mais precocemente possível. A mensagem central pode ser resumida em uma frase: “quanto mais cedo e por mais tempo, melhor”. 

Novas metas de LDL-C 

Com base nesse conceito, o consenso propõe metas mais rigorosas para crianças e adolescentes. 

Entre 6 e menos de 10 anos, o objetivo passa a ser LDL-C ≤135 mg/dL. 

A partir dos 10 anos, a meta recomendada é LDL-C ≤115 mg/dL. 

Essa meta mais baixa também deve ser adotada entre 6 e 10 anos na presença de fatores agravantes importantes. 

Entre os principais agravantes estão Lp(a) ≥250 nmol/L (120 mg/dL), diabetes mellitus, hipertensão arterial, doença renal crônica, doenças inflamatórias crônicas, HIV, doença de Kawasaki e sobreviventes de câncer infantil. 

Papel dos exames de imagem 

Embora métodos de imagem sejam amplamente utilizados na estratificação de risco cardiovascular em adultos, o consenso não recomenda sua utilização rotineira em crianças com HF. 

A espessura médio-intimal carotídea permanece uma ferramenta valiosa em pesquisas, mas ainda apresenta limitações importantes para aplicação individual. Da mesma forma, o escore de cálcio coronariano e a angiotomografia coronária não são recomendados devido à baixa utilidade clínica nessa faixa etária e à exposição desnecessária à radiação. 

Medidas de estilo de vida 

As medidas não farmacológicas permanecem fundamentais e devem ser iniciadas imediatamente após o diagnóstico. 

O consenso reforça a importância da atividade física regular, prevenção da obesidade, abstinência de tabagismo e cigarros eletrônicos e tratamento adequado de comorbidades associadas. 

A orientação nutricional deve envolver toda a família. Recomenda-se ingestão de colesterol entre 200 e 300 mg por dia, redução da gordura saturada para menos de 7% da ingestão calórica diária e limitação de açúcares adicionados a menos de 10% das calorias totais. 

O consumo de frutas, vegetais, leguminosas, cereais integrais, peixes, oleaginosas e gorduras insaturadas deve ser estimulado. 

Tratamento farmacológico 

As estatinas continuam sendo a base do tratamento da HF pediátrica. 

O novo consenso recomenda iniciar o tratamento idealmente aos 6 anos de idade, em vez dos 8 anos recomendados anteriormente. 

Rosuvastatina e atorvastatina são consideradas as opções preferenciais devido à sua maior potência. 

A dose deve ser individualizada de acordo com idade, resposta terapêutica e gravidade da hipercolesterolemia. Após introdução ou ajuste de dose, recomenda-se monitorização com perfil lipídico, creatinoquinase e aminotransferases entre 8 e 12 semanas. 

Os dados disponíveis demonstram excelente perfil de segurança das estatinas na infância, sem impacto significativo sobre crescimento, desenvolvimento puberal, função gonadal ou desenvolvimento cognitivo. 

Quando a meta não é atingida com estatina isoladamente, recomenda-se associação com ezetimiba. 

Nos pacientes que permanecem significativamente acima da meta terapêutica, especialmente quando o LDL-C continua ≥155 mg/dL em medidas repetidas, deve-se considerar o uso de terapias direcionadas ao PCSK9. 

Novas terapias hipolipemiantes 

A disponibilidade de novas terapias representa uma das maiores mudanças em relação ao consenso anterior. 

O alirocumabe está aprovado a partir dos 8 anos para HF heterozigótica. 

O evolocumabe pode ser utilizado a partir dos 10 anos para HF heterozigótica e homozigótica. 

A inclisirana foi aprovada pela FDA para adolescentes a partir dos 12 anos. 

Esses agentes permitem reduções substanciais do LDL-C e aumentam significativamente a probabilidade de atingir as novas metas terapêuticas. 

Hipercolesterolemia familiar homozigótica 

A HFHo continua representando o maior desafio clínico dentro do espectro da hipercolesterolemia familiar. 

O diagnóstico deve ser realizado o mais precocemente possível, idealmente nos primeiros meses de vida. O tratamento deve ser iniciado imediatamente após a confirmação diagnóstica. 

Embora estatinas e ezetimiba continuem sendo utilizadas, seu efeito costuma ser insuficiente para controle adequado do LDL-C. Os inibidores de PCSK9 podem ser úteis em pacientes com atividade residual do receptor LDL, mas apresentam benefício limitado em indivíduos portadores de variantes nulas em ambos os alelos de LDLR. 

Nesse contexto, o evinacumabe representa um dos maiores avanços terapêuticos recentes. Por atuar através da inibição da ANGPTL3, seu efeito independe da função do receptor LDL, permitindo reduções próximas de 50% do LDL-C mesmo em pacientes com mínima atividade residual. 

A lomitapida também constitui alternativa importante em casos selecionados. 

Apesar dos avanços farmacológicos, a aférese de LDL permanece ferramenta essencial para determinados pacientes com HFHo grave. 

Segurança e transição para o cuidado adulto 

Os dados acumulados ao longo de décadas demonstram que as terapias utilizadas na HF pediátrica apresentam perfil de segurança favorável. 

Além da segurança medicamentosa, o consenso enfatiza a necessidade de um programa estruturado de transição para o cuidado adulto. A educação do paciente deve começar ainda na infância, permitindo que o adolescente compreenda sua doença, participe das decisões terapêuticas e mantenha adesão adequada ao tratamento ao longo da vida. 

Conclusão 

A atualização da European Atherosclerosis Society de 2026 reforça que a prevenção cardiovascular na hipercolesterolemia familiar começa na infância. O documento desloca o foco do LDL-C isolado para a exposição cumulativa ao LDL-C ao longo da vida, justificando diagnóstico precoce, rastreamento familiar ampliado, uso mais frequente de testes genéticos e início mais precoce das terapias hipolipemiantes. 

Com a disponibilidade de novas medicações e metas mais rigorosas, torna-se possível reduzir significativamente a carga aterosclerótica desde os primeiros anos de vida, com potencial para aproximar a expectativa de vida desses pacientes à da população geral.