Anti-hipertensivos tem papel protetor na cardiotoxicidade por quimioterápicos?

A cardiotoxicidade induzida por quimioterápicos é uma complicação crescente que contribui para a morbidade dos pacientes que sobrevivem a um tratamento de câncer. Diversos tipos de tratamento podem levar à disfunção do ventrículo esquerdo (VE), insuficiência cardíaca (IC), arritmias e consequente suspensão do tratamento.  

Com objetivo de reduzir essas complicações, diversos anti-hipertensivos tem sido propostos e alguns ensaios clínicos randomizados (ECR) já foram realizados, porém as evidências seguem inconsistentes. 

Assim, recentemente foi publicada uma umbrela review, que consiste em uma revisão de estudos de revisão e metanálises de ECR que avaliaram os efeitos cardioprotetores do tratamento anti-hipertensivo durante a quimioterapia. O objetivo desse estudo foi esclarecer a força, consistência e certeza da evidência disponível para ajudar na decisão em relação a prevenção de disfunção induzida por quimioterapia. 

Métodos do estudo e população envolvida 

Foi estudo terciário, chamado umbrela review, que incluiu revisões sistemáticas e metanálises de ECR que avaliaram o papel do tratamento anti-hipertensivo na redução do risco cardíaco até maio de 2025. 

Os desfechos primários eram qualquer desfecho que refletisse a saúde cardíaca ou função cardíaca relatados em pelo menos dois estudos originais incluídos na análise. Os desfechos secundários eram eventos clínicos e adversos. 

Resultados 

Do total de artigos pesquisados, 35 tinham os critérios de inclusão, com 108 associações meta-analíticas. Em relação a qualidade, 7 tinham qualidade alta, 1 moderada, 10 baixa e 16 muito baixa. Na média, cada metanálise teve 13 estudos e 1508 pacientes. 

Das 108 associações meta-analíticas, 56 tiveram associação significativa entre tratamento anti-hipertensivo e desfechos. Desses, 45 foram em estudos com qualidade baixa ou muito baixa. A maior parte dos estudos avaliou betabloqueadores (BB), com 78 associações, e as medicações menos estudadas foram os bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA), com 36 associações. O desfecho mais estudado foi a fração de ejeção do VE (FEVE), com 42 associações meta-analíticas. 

A análise combinada mostrou manutenção da FEVE com inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e BB, que tiveram diferença média (DM) de 4,22 (IC95% 1,56-6,88) com certeza muito baixa e 2,77 (IC95% 1,40-4,14) com certeza baixa comparado ao controle, respectivamente. Também houve manutenção do pico de strain sistólico (SS) com BB (DM 3,24; IC95% 1,28-5,21) comparado ao placebo. Não houve relação dos tratamentos anti-hipertensivos com outros parâmetros de função sistólica do VE. 

Em relação a função diastólica, os BB mostraram benefício na prevenção da relação das velocidades E/A em comparação ao controle (DM 0,07, IC95% 0,01 – 0,13) com certeza moderada. Porém, não houve diferença nos benefícios de BB e IECA na preservação de outros parâmetros de função diastólica. 

Também não houve diferença nos desfechos de avaliação dos diâmetros ventriculares e do átrio esquerdo, nos desfechos dos marcadores como strain global longitudinal, BNP e troponina e na mortalidade por todas as causas. Uma análise de 9 estudos mostrou menor ocorrência de IC com BB (RR 0,29, IC95% 0,26-0,34) e IECA (RR 0,34; IC95% 0,18-0,66). Os BB reduziram risco de cardiotoxicidade (RR 0,44; IC95% 0,26-0,75) e FEVE reduzida (RR 0,42; IC95% 0,22-0,79) com certeza baixa. 

Comentários e conclusão  

Essa revisão apresenta diversas limitações. A maioria dos estudos incluiu metanálises com metodologia de qualidade baixa ou muito baixa, boa parte dos estudos era pequeno, unicêntrico e com esquemas variados de quimioterapia, definições de cardiotoxicidade, seguimento e início da medicação. 

Das 108 associações encontradas, IECA, BRA e BB foram frequentemente estudados, mas a certeza da evidência corroborando seus benefícios geralmente foi baixa ou muito baixa. 

Apesar de os resultados mostrarem mudanças significativas na FEVE, essas diferenças foram pequenas e sua relevância clínica é incerta. Uma exceção foram os estudos com evidência de certeza moderada, que testaram a função diastólica com BB. A ausência de efeito na mortalidade já era esperada, pois os estudos são pequenos e relativamente curtos. 

Os resultados de manutenção da FEVE e melhora no SS com IECA e BB são consistentes com metanálises prévias. Esses resultados, mesmo com certeza limitada, corroboram a utilização dessas medicações, que são baratas, bem toleradas e com mecanismo cardioprotetor plausível, para pacientes de alto risco recebendo antraciclinas e anti-HER2 ou outros agentes quimioterápicos cardiotóxicos.