Aficamten na melhora de sintomas da cardiomiopatia hipertrófica não obstrutiva

Na cardiomiopatia hipertrófica (CMH), a presença de obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo influencia diretamente a abordagem terapêutica. Nas formas obstrutivas, a redução da obstrução constitui um dos principais mecanismos para melhora dos sintomas. Na ausência de obstrução, contudo, a sintomatologia está mais relacionada à disfunção diastólica. As medicações utilizadas com benefício na forma obstrutiva não apresentam a mesma eficácia. É nesse cenário que o Aficamten, um inibidor da miosina cardíaca capaz de reduzir a interação entre actina e miosina, vem sendo avaliado como alternativa para pacientes sintomáticos com CMH não obstrutiva.

Métodos, critérios de inclusão e classificação dos desfechos

 

 

Uma sub-análise do ensaio clínico ACACIA-HCM (Aficamten for Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy | New England Journal of Medicine) incluiu 517 participantes adultos randomizados 1:1 para receber Aficamten (n=258) ou placebo (n=259), com estratificação pela presença de fibrilação atrial persistente e obstrução dinâmica. A idade média foi de cerca de 55 anos para os dois grupos, discreto predomínio feminino, cerca de um terço dos participantes estava em NYHA III, e a maioria fazia uso de betabloqueadores. A fração de ejeção média foi de 67,9% com aficamten e 68,4% com placebo, as medianas de NT-proBNP foram de 906 e 893 pg/mL, respectivamente. 

Após 36 semanas, a resposta terapêutica foi avaliada de maneira integrada, considerando cinco dimensões relacionadas aos sintomas, à capacidade de exercício, à função diastólica e ao estresse cardíaco.  

Foram critérios de inclusão: 

• Espessura da parede ventricular esquerda ≥ 15 mm ou ≥ 13 mm na presença de história familiar positiva de CMH ou mutação genética relacionada à doença;  

• Gradiente da via de saída do ventrículo esquerdo < 30 mmHg em repouso e < 50 mmHg durante a manobra de Valsalva;  

• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 60%;  

• pVO₂ previsto ≤ 90%, com razão de troca respiratória ≥ 1;  

• KCCQ-CSS ≤ 85;  

• e NT-proBNP ≥ 300 pg/mL.  

A resposta foi construída a partir de cinco domínios. No domínio sintomático, considerou-se  melhora quando na presença de pelo menos uma classe funcional NYHA ou de uma categoria na Patient Global Impression of Change (PGI-C). Para capacidade funcional, o critério estabelecido foi aumento do pVO₂ ≥ 0,5 mL/kg/minuto. Os outros três componentes buscaram identificar alterações relacionadas à função diastólica e ao estresse cardíaco (redução > 10% do índice de volume atrial esquerdo, aumento > 10% da velocidade e’ septal e queda ≥ 50% do NT-proBNP). A resposta global foi classificada conforme o número de critérios alcançados. Os participantes que não atingiram nenhum componente foram considerados não respondedores; o preenchimento de um ou dois critérios caracterizou resposta limitada; três ou quatro componentes definiram resposta parcial; e o alcance dos cinco critérios correspondeu à resposta completa.  

Sintomas: melhora em 71% com Aficamten versus 53% com placebo (P< 0,001). 

Capacidade funcional: aumento do pVO₂ ≥ 0,5 mL/kg/minuto em 45% versus 37%, sem significância estatística isoladamente (P=0,1). 

Função diastólica: redução do volume atrial esquerdo em 31% versus 23% e melhora do e’ septal em 51% versus 26%. 

NT-proBNP: redução ≥ 50% em 63% com Aficamten versus 5% com placebo, com NNT de 1,7. 

Resposta global: 53% dos pacientes com Aficamten atingiram pelo menos 3 dos 5 critérios de resposta, contra cerca de 13,9% no placebo. 

Durante o período de tratamento, pelo menos um evento adverso foi registrado em 77,5% dos pacientes que receberam Aficamten e em 83,7% daqueles que receberam placebo. Entretanto, eventos adversos graves ocorreram em 20,2% dos participantes tratados com Aficamten e 14,7% daqueles que receberam placebo. A insuficiência cardíaca grave foi registrada em 11 pacientes do grupo Aficamten (4,3%) e em um participante do placebo (0,4%). A fração de ejeção caiu de maneira reversível para valores < 50% em 27 participantes tratados com Aficamten (10,5%) e em dois do grupo placebo (0,8%). A redução da fração de ejeção que levou à interrupção do tratamento ocorreu em 14 participantes tratados com Aficamten e em um tratado com placebo. Dois pacientes do grupo Aficamten apresentaram simultaneamente fração de ejeção < 50% e evento grave de insuficiência cardíaca. 

Entre as limitações desta subanálise, destaca-se o período de acompanhamento de 36 semanas, que não permite determinar se os benefícios observados se mantêm ou se modificam com o tratamento prolongado. Outro aspecto é que a função diastólica foi analisada por parâmetros não invasivos, sem avaliação hemodinâmica invasiva de referência. Além disso, os pontos de corte adotados para caracterizar a resposta clínica ainda não estão bem estabelecidos para todos os parâmetros estudados na CMH, o que deve ser considerado na interpretação dos resultados.

Benefícios clínicos e considerações sobre segurança do Aficamten

 

 

Os achados desta análise secundária do ACACIA-HCM indicam benefícios do Aficamten na CMH não obstrutiva sintomática ocorreu em múltiplos domínios. Considerando os cinco componentes em conjunto, mais da metade dos pacientes tratados responderam em pelo menos três domínios, enquanto esse padrão foi observado em aproximadamente 13,9% dos participantes do grupo placebo. Outro ponto importante é a maior ocorrência de redução da fração de ejeção e de eventos graves de insuficiência cardíaca. Assim, apesar de não permitir estabelecer redução de eventos cardiovasculares a longo prazo, o estudo sustenta a possibilidade de benefício clínico da medicação.