ACC detalha uso da edição gênica na cardiologia

A crescente disponibilidade de testes genéticos a custos reduzidos tem revelado a base genética de diversas doenças cardiovasculares, e avanços catalisados por abordagens associadas ao CRISPR e à proteína Cas9 passaram a permitir a edição precisa do genoma de um paciente. Diante desse cenário, a American College of Cardiology (ACC) publicou um posicionamento científico dedicado à terapia de edição gênica (GET) em doenças cardiovasculares, com o objetivo de oferecer ao cardiologista um panorama da ciência básica envolvida, das condições atualmente mais suscetíveis à aplicação inicial dessa tecnologia e dos desafios éticos associados a tratamentos curativos de dose única e alto custo. 

O documento resulta do Heart House Roundtable promovido pela ACC em junho de 2025 e do trabalho subsequente de um comitê multidisciplinar, com revisão da literatura publicada até dezembro de 2025. O comitê redator reconhece que a terapia de edição gênica ainda não avançou além de ensaios clínicos na medicina cardiovascular; por isso, recomendações de consenso formais foram deliberadamente postergadas, e o texto tem caráter descritivo e prospectivo. 

Como o CRISPR-Cas9 modifica genes ligados a doenças cardíacas? 

O sistema CRISPR-Cas9 funciona como uma tesoura molecular guiada por um RNA-guia (gRNA), que direciona a enzima até a sequência genômica-alvo. A quebra da dupla-fita de DNA é reparada pela célula por um processo propenso a erros, gerando pequenas inserções ou deleções que costumam inativar a proteína correspondente. A partir dessa plataforma surgiram outras modalidades: a edição de base, que substitui uma única base do DNA; a edição prime, que soma a essa precisão a possibilidade de inserções e deleções maiores; e a edição epigenética, que não corta o DNA, mas altera sua acessibilidade e a expressão do gene-alvo. Até o momento, a única terapia de edição gênica aprovada nos Estados Unidos é indicada para doença falciforme, ainda sem representante em cardiologia. 

Nanopartículas lipídicas conduzem a edição gênica até o fígado 

A entrega segura da maquinaria de edição ao tecido-alvo permanece um dos principais desafios da área. Vetores virais, sobretudo o vírus adenoassociado (AAV), oferecem tropismo tecidual específico, inclusive miocárdico, mas trazem imunogenicidade e maior potencial de efeitos fora do alvo. Já as nanopartículas lipídicas (LNP), sistema não viral mais utilizado, acumulam-se naturalmente no fígado após administração intravenosa, com menor imunogenicidade. Por isso, a maioria dos ensaios cardiovasculares em curso concentra-se em condições cuja base é a produção hepática de uma proteína, o que explica o protagonismo da amiloidose cardíaca por transtirretina e das dislipidemias nesse campo. 

Quem são os melhores candidatos à edição gênica? 

As primeiras aplicações da edição gênica cardiovascular tendem a se concentrar em doenças com base genética bem definida, sobretudo quando um único gene exerce grande influência sobre o fenótipo e o benefício pode ser obtido pela inativação gênica ou pela redução sustentada de uma proteína patogênica. Nesse cenário, destacam-se doenças monogênicas e alvos hepáticos, como TTR, PCSK9 e ANGPTL3. Em contraste, doenças poligênicas ou que exigem correção precisa de variantes específicas apresentam maior complexidade. A seleção dos pacientes também deverá considerar idade, gravidade, momento da intervenção, alternativas terapêuticas e os riscos de uma modificação permanente do genoma. 

Silenciar a produção hepática de transtirretina pode mudar o curso da amiloidose cardíaca

Na amiloidose cardíaca por transtirretina (ATTR-CM), a desestabilização da transtirretina — hereditária (ATTRv-CM) ou associada ao envelhecimento (ATTRwt-CM) — leva à formação de monômeros mal dobrados que se agregam em fibrilas amiloides no coração, nos nervos e nos ligamentos. Como a proteína é produzida quase exclusivamente pelo fígado e o silenciamento hepático da transtirretina já é estratégia terapêutica estabelecida havia quase uma década, sem sinais de prejuízo funcional associado à sua inibição, a ATTR-CM tornou-se uma das condições mais adequadas à edição gênica. 

Em estudo fase 1, uma infusão única de Nexiguran ziclumeran, terapia com CRISPR-Cas9 direcionada ao gene da transtirretina, foi administrada a 36 pacientes com ATTR-CM, reduzindo os níveis séricos de transtirretina em média 90% aos 12 meses, com reações infusionais e elevações transitórias de enzimas hepáticas em poucos casos. Esses resultados motivaram o estudo MAGNITUDE, ensaio fase 3 controlado por placebo. Em outubro de 2025, a inclusão de novos pacientes foi suspensa por preocupação com hepatotoxicidade grave em pequena proporção de participantes, incluindo um óbito. 

Hipercolesterolemia familiar concentra os principais avanços em edição gênica 

A hipercolesterolemia e a hipertrigliceridemia são fatores de risco estabelecidos para doença cardiovascular aterosclerótica. Indivíduos com variantes de perda de função em PCSK9 têm LDL-colesterol mais baixo e menor risco cardiovascular, padrão também observado com inibidores farmacológicos de PCSK9 — o que tornou esse gene o alvo mais explorado entre os ensaios de edição gênica para hipercolesterolemia familiar. Em análise interina de fase 1b, um editor de base direcionado a PCSK9 reduziu o LDL-C em média 53%, com redução máxima de 69%. Outros alvos hepáticos em investigação incluem ANGPTL3, LPA, ligado à lipoproteína(a), e APOC3, associado à quilomicronemia familiar.  

Outras aplicações estão em fases mais precoces. Na hipertensão, uma terapia de edição gênica direcionada ao angiotensinogênio (AGT), proteína produzida no fígado e componente central do sistema renina-angiotensina-aldosterona, já avançou para desenvolvimento clínico. Para cardiomiopatias, as evidências permanecem predominantemente pré-clínicas, e a necessidade de direcionar a terapia ao miocárdio ainda impõe importantes desafios de entrega e segurança, particularmente com vetores virais.

Saiba mais: Quando investigar hipercolesterolemia familiar? 

Segurança de longo prazo e prevenção primária 

A segurança ainda representa uma das principais barreiras à expansão da edição gênica, devido ao risco de alterações off-target, efeitos tardios sobre genes relacionados ao desenvolvimento tumoral, imunogenicidade dos sistemas de entrega e possibilidade teórica de transmissão germinativa inadvertida. Como algumas dessas complicações podem surgir apenas após longos períodos, será necessário acompanhamento prolongado, inclusive por registros pós-aprovação e estratégias de vigilância de longo prazo. 

No futuro, a edição gênica poderá também ser explorada na prevenção primária. Alvos como PCSK9, ANGPTL3 e LPA são considerados potenciais candidatos para intervenções realizadas antes da ocorrência de eventos cardiovasculares, visando uma redução duradoura do risco após terapia única. Entretanto, esse uso exigirá critérios de segurança ainda mais rigorosos, especialmente em indivíduos assintomáticos, nos quais a tolerância a eventos adversos deve ser mínima e o benefício clínico precisará ser demonstrado ao longo do tempo. 

Considerações finais e conclusão prática para o cardiologista   

O comitê redator destaca que apenas cerca de 1% dos pacientes elegíveis recebe hoje o teste genético apropriado, e que boa parte dos indivíduos com variantes de risco desconhece essa condição — lacuna a ser endereçada antes de qualquer oferta equitativa da edição gênica. Também são discutidos o custo de tratamentos curativos de dose única e a necessidade de registros pós-aprovação, já que a recomendação regulatória norte-americana é de no mínimo 15 anos de acompanhamento para participantes de ensaios de terapia gênica. 

A edição gênica em cardiologia permanece restrita a ensaios clínicos, sem indicação assistencial estabelecida. O manejo da amiloidose cardíaca por transtirretina e da hipercolesterolemia familiar continua baseado em terapias já aprovadas, incluindo estabilizadores e silenciadores de TTR na amiloidose e diferentes estratégias de redução do LDL-C na hipercolesterolemia. Nesse contexto, o reconhecimento das formas hereditárias e a realização de teste genético quando indicado já fazem parte da prática clínica e poderão ganhar importância adicional com o avanço das terapias de edição gênica.

Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial com supervisão e revisão de médicos.